趨化因子12與腫瘤

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趨化因子12與腫瘤

羅慶豐綜述李金高審校

作者單位：330029 江西省腫瘤醫(yī)院

關(guān)鍵詞：趨化因子CXCLl2；腫瘤

趨化因子是一類控制免疫細胞定向遷移的小分子細胞因子蛋白,分子質(zhì)量多為8～11 kDa,有4個保守的半胱氨酸殘基形成2對雙硫鍵以構(gòu)成趨化因子的特殊結(jié)構(gòu)[1]。根據(jù)氨基酸序列中前2個半胱氨酸的位置將其分為4個亞群(C、CC、CXC和CX3C)，與相應(yīng)受體結(jié)合后可產(chǎn)生誘導(dǎo)靶細胞定向趨化性遷移等多種生理功能。CXCL12基因位于10號染色體長臂，是高度保守的G蛋白，通過耦聯(lián)細胞膜表面的異三聚體G蛋白實現(xiàn)活化[2]。它有2種形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。

1CXCL12信號通路及作用機制

CXCL12與相應(yīng)受體結(jié)合實現(xiàn)活化，其相應(yīng)的受體有CXCR2、CXCR4、CXCR6、CXCR7等,CXCLl2和CXCR構(gòu)成的生物學(xué)軸廣泛表達于多種細胞及組織中。研究顯示CXCLl2與其多種配體CXCR構(gòu)成的生物學(xué)軸在非小細胞肺癌[3]、胃癌[4]、結(jié)腸癌[5]、乳腺癌[6]等多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CXCL12活化后的G蛋白可以激活下游多種信號傳導(dǎo)通路，包括細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、c.Jun氨基末端激酶(JNK)、AP-1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)[7]、Nrf2、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞分裂素特異結(jié)合蛋白(P38)[5]。Dai等[8]對非小細胞肺癌的研究顯示通過激活PI3K通路，上調(diào)核因子(NF)-kB作用于 K-ras及活化轉(zhuǎn)錄因子等通路促進腫瘤細胞的增殖，上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2表達，抑制腫瘤細胞的凋亡過程，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但是CXCL12與不同的受體結(jié)合其作用機制稍有不同，例如在誘導(dǎo)的腎祖細胞歸巢過程中，CXCL12-CXCR4 主要介導(dǎo)腎祖細胞的趨化及遷移，而CXCL12-CXCR7主要促進腎祖細胞的存活和與內(nèi)皮細胞的黏附[9]；Kalatskaya等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AMD3100是CXCL12因子CXCR4受體的選擇性抑制劑，但卻是CXCR7受體的變構(gòu)激動劑。此外，CXCR7還能和其他趨化因子受體形成異二聚體，或作為1種非信號的誘導(dǎo)受體而存在；CXCR4-CXCL12與CXCR7-CXCL12各自信號通路之間究竟是獨立還是有協(xié)同作用、以及各自信號通路的具體調(diào)控因素又是如何必將是今后深入研究的重點。

2CXCL12調(diào)節(jié)機制

在腫瘤細胞中，低氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、NF-KB、癌蛋白(如PAX3-FKHR和RET/PTC)、白細胞介素(IL)4等可上調(diào)CXCL12受體CXCR4表達[11],通過血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)產(chǎn)生趨化作用，改變局部的微環(huán)境，促進微血管形成，同時CXCL12能消化細胞外基質(zhì)的間接作用促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[12-13]。IL-10和促炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-a、IL1a、干擾素-γ)可以下調(diào)CXCL12的CXCR4受體的表達[14]。IL-8通過PI3K和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路促進CXCR4-CXCLl2的結(jié)合，增加腫瘤組織血管的通透性，促進腫瘤細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移[15]；同時通過調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達，促使腫瘤上皮細胞向間質(zhì)化轉(zhuǎn)變，細胞表面黏附分子發(fā)生改變，細胞肌動蛋白微絲骨架重塑，最終轉(zhuǎn)變成梭形外觀和具有遷移能力的間質(zhì)細胞表型的過程,促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移[16-17]。Batsi等[18]研究表明腎腫瘤中CXCLl2-CXCR4和VEGFR3相關(guān)，CXCL12表達能促進腫瘤間質(zhì)血管形成；Salvucci等[19-20]的研究表明通過使用小分子阻斷劑阻斷CXCLl2-CXCR4的功能或iRNA技術(shù)使得CXCLl2-CXCR4基因沉默，可抑制血管生長因子依賴的血管生成，從而抑制腫瘤的生長。

3CXCL12表達與腫瘤免疫狀態(tài)關(guān)系

近年來進一步研究發(fā)現(xiàn)CXCL12還可通過與其受體CXC類受體(CXCR)、CC類受體2(CCR2)、CC類受體5(CCR5)的相互作用，結(jié)合后對NK細胞、單核巨噬細胞、T淋巴細胞等免疫細胞產(chǎn)生趨化效應(yīng)[21]，同時CXCL12控制樹突細胞的成熟過程，影響腫瘤局部的免疫狀態(tài)，也是HIV感染機體的輔助受體，促使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)和體外實驗中，CXCR4的拮抗劑AMD3100可以促進腫瘤細胞凋亡和壞死，減少腹膜內(nèi)擴散，選擇性地減少調(diào)節(jié)性T細胞Treg，同時增加T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，延長生存期[22]。CXCL12在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

4CXCL12表達意義

CXCLl2-CXCR生物軸在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括腫瘤細胞的趨化及黏附、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等。CXCLl2-CXCR生物軸通過激活多種信號通路和調(diào)節(jié)分子參與腫瘤形成和進展，其在不同的腫瘤中具體機制和效應(yīng)有所不同，主要促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視和激活腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移路徑，阻斷CXCLl2-CXCR生物軸傳導(dǎo)路徑，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。同時CXCLl2也是腫瘤預(yù)后差的標(biāo)志物。

綜上所述，CXCLl2及其生物軸調(diào)控許多腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，通過靶點抑制劑抑制CXCL12表達，阻斷其信號通路的傳導(dǎo)，控制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，改善局部的免疫狀態(tài)，為腫瘤的治療提供新靶點和新途徑。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-11-05修回日期 2015-01-15)

文章編號：1001-5930(2015)05-0789-02

中圖分類號：R730.45

文獻標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.050