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    不同促排卵方案在多囊卵巢綜合征患者IVF-ET中的應(yīng)用

    2015-04-02 10:16:22唐淮云湯麗莎江蘇省連云港市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心江蘇連云港222006
    吉林醫(yī)學(xué) 2015年7期
    關(guān)鍵詞:曲唑卵泡胚胎

    許 娟,唐淮云,湯麗莎,羅 健 (江蘇省連云港市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心,江蘇 連云港 222006)

    多囊卵巢綜合征(PCOS)患者在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期如何安全獲得優(yōu)質(zhì)胚胎,避免卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生一直是臨床關(guān)注的熱點。近年來第三代芳香化酶抑制劑來曲唑聯(lián)合促性腺激素(Gn)在PCOS不孕患者促排卵中的應(yīng)用日益受到重視,并被證實是安全有效的卵巢刺激方法[1]。本研究通過比較經(jīng)典長效、短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)長方案和來曲唑微刺激三種方案在PCOS不孕患者IVF-ET周期控制性促排卵的臨床結(jié)局,以尋求PCOS患者較為理想的超促排卵方案。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料:選取2010年5月~2013年12月來我院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的接受IVF-ET治療的PCOS不孕患者68例,隨機(jī)分為長效GnRHa長方案A組20例,短效GnRHa長方案B組26例和來曲唑微刺激方案C組22例。納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2003年鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)診斷為PCOS患者,診斷標(biāo)準(zhǔn):①稀發(fā)排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2~9 mm的卵泡≥12個和(或)卵巢體積≥10 ml,上述3條中符合2條,并排除其他高雄激素疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣氏綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤,同時按照衛(wèi)生部人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范要求符合實施IVF-ET指征。經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

    1.2 方法:長效GnRHa長方案A組:不孕患者從月經(jīng)來潮第3 d開始口服去氧孕烯-炔雌醇(商品名:媽富隆,荷蘭歐加農(nóng)醫(yī)藥公司)1片/d,共21 d。在服用媽富隆第15 d肌內(nèi)注射長效GnRHa(商品名:達(dá)菲林,天津益普生醫(yī)藥公司)1.875 mg1次。下次月經(jīng)第三天空腹檢查血雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及陰道B超,達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后給予重組人促卵泡激素(商品名:果納芬,瑞士雪蘭諾醫(yī)藥公司) 150IU/d啟動,根據(jù)卵泡發(fā)育與血性激素檢測結(jié)果后期酌予添加尿促性腺激素(HMG,珠海麗珠醫(yī)藥公司)控制性促排卵。

    短效GnRHa長方案B組:月經(jīng)第三天開始口服媽富隆1片/d,服用第15天開始皮下注射短效GnRHa(商品名:達(dá)必佳,瑞士輝凌醫(yī)藥公司)0.1 mg/d,3 d后減至0.05 mg/d直至注射絨促性素(HCG,珠海麗珠醫(yī)藥公司)日,下次月經(jīng)第三天檢查用藥程序同前。

    來曲唑微刺激方案C組:月經(jīng)第3天給予來曲唑(商品名:芙瑞,江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)5mg/d,連續(xù)口服5天,月經(jīng)第5天起加用果納芬150 IU/d控制性促排卵,根據(jù)卵泡生長情況與血性激素檢測結(jié)果及時調(diào)整Gn用量。

    當(dāng)以上三組不孕患者控制性促排卵出現(xiàn)1個以上主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm或血LH峰值出現(xiàn)時停用Gn,肌內(nèi)注射HCG 5 000~10 000 IU誘發(fā)排卵,肌內(nèi)注射HCG34~36 h后取卵,按照本實驗室操作規(guī)范進(jìn)行體外胚胎培養(yǎng),3 d后選擇優(yōu)質(zhì)胚胎移植并給予黃體支持,14 d后測血清HCG判定是否生化妊娠,移植后28 d陰道B超見孕囊及原始心管搏動者確定為臨床妊娠。

    1.3 觀察指標(biāo):統(tǒng)計三組不孕患者Gn天數(shù)、Gn用量、HCG日血清E2、LH、P、子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、正常受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率、OHSS發(fā)生率與周期取消率和冷凍胚胎數(shù)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行處理。各組實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間率的比較用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 三組不孕患者基本臨床資料:年齡、不孕年限、體重指數(shù),基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    2.2 三組不孕患者控制性促排卵臨床療效比較:①A組Gn使用天數(shù)及用量、HCG注射日血清E2高于B、C組,臨床妊娠率低于B、C組,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);A組HCG注射日血清LH、正常受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率低于C組,獲卵數(shù)、OHSS發(fā)生率高于C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但在與B組組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);A組HCG日血清P、子宮內(nèi)膜厚度、周期取消率和冷凍胚胎數(shù)與B、C組組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。②B組Gn用量、HCG日血清E2、獲卵數(shù)、OHSS發(fā)生率高于C組、HCG日血清LH、P、正常受精率、臨床妊娠率低于C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);B組Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、周期取消率和冷凍胚胎數(shù)與C組組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    表1 三組患者基本臨床資料(±s)

    表1 三組患者基本臨床資料(±s)

    組別 達(dá)菲林A組短效達(dá)必佳B組來曲唑C組 P值周期數(shù)20 26 22年齡(歲) 31±5.2 31±4.7 29±4.6 >0.05不孕年限(年) 4.55±2.46 6.21±3.34 4.36±2.56 >0.05體重指數(shù) 24.25±4.69 23.73±3.56 24.03±5.40 >0.05基礎(chǔ)LH(mIu/ml)7.56±3.27 8.93±4.32 8.49±6.55 >0.05 FSH(mIu/ml) 5.57±1.52 6.39±1.51 6.55±1.74 >0.05 T(ng/ml) 0.56±0.18 0.46±0.16 0.57±0.23 >0.05 E2(pg/ml) 63.58±41.31 63.96±24.20 50.28±27.73>0.05 PRL(ng/ml)14.16±8.16 12.08±5.72 14.89±8.05 >0.05

    表2 三組患者促排卵臨床療效(±s)

    表2 三組患者促排卵臨床療效(±s)

    組別達(dá)菲林A組 短效達(dá)必佳B組 來曲唑C組 P值周期數(shù)20 26 22 Gn天數(shù)(天) 10.05±1.54 8.54±1.30 8.32±1.52 <0.05 Gn用量(支) 26.2±7.18 19.28±4.9 13.59±3.02 <0.05 HCG日E2(pg/ml) 4 906.8±749.01 3 363±750.93 1 005.78±885.53 <0.05 LH(m Iu/ml) 1.35±0.84 1.71±0.86 6.12±3.45 <0.05 P(ng/ml) 1.35±1.12 0.89±0.46 1.58±1.15 >0.05子宮內(nèi)膜厚度(mm) 12.1±1.79 11.1±1.74 10.6±1.96 >0.05獲卵數(shù)(個) 14.4±4 16±5.88 9.68±5.22 <0.05正常受精率(%) 66.89(196/293) 64.34(267/415) 78.40(167/213) <0.05卵裂率 90.31(177/196) 92.13(246/267) 95.81(160/167) <0.05優(yōu)質(zhì)胚胎率(%) 33.33(59/177) 39.43(97/246) 45.63(73/160) <0.05臨床妊娠率(%) 7.7(1/13) 22.22(4/18) 31.25(5/16) <0.05 OHSS發(fā)生率(%) 30(6/20) 26.92(7/26) 4.55(1/22) <0.05移植周期取消率(%) 35(7/20) 30.77(8/26) 30(6/20) >0.05冷凍胚胎數(shù)(個)3.5±2.5 4.23±2.6 3.14±2.90 >0.05

    3 討論

    多囊卵巢綜合征是由于下丘腦一垂體一卵巢(HPO)軸功能紊亂引起的一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病,發(fā)生率占生育年齡婦女的5%~10%。PCOS不孕患者具有高度異質(zhì)性,促排卵治療中OHSS發(fā)生的不確定性與嚴(yán)重性時刻威脅患者的生命安全。

    IVF-ET周期控制性促排卵使用傳統(tǒng)的GnRHa長方案-長效達(dá)菲林單次給藥用法簡單,采用降調(diào)節(jié)抑制內(nèi)源性卵泡刺激素、黃體生成素的合成和釋放,降低了過早排卵導(dǎo)致的周期取消,但這也使得促排卵時間延長,促性腺激素用量大增,同時垂體抑制使卵泡募集增加,小卵泡過多,重度0HSS發(fā)生率增加,卵巢反應(yīng)控制困難,而且高雌激素狀態(tài)不利于胚胎著床。我們在長效GnRHa促排卵過程中觀察部分PCOS患者卵泡早期發(fā)育較慢,晚期簇發(fā)現(xiàn)象多有發(fā)生,且高雌激素與低黃體生成素不協(xié)調(diào),影響卵子質(zhì)量與子宮內(nèi)膜容受性,臨床妊娠率低,OHSS發(fā)生呈高風(fēng)險,這些與已發(fā)表的文獻(xiàn)相一致[2]。

    有研究表明[3]長效GnRHa制劑與短效GnRHa制劑長方案促排卵結(jié)局無明顯差異。短效制劑GnRHa用藥靈活,能根據(jù)降調(diào)程度調(diào)整用量,垂體功能恢復(fù)快,但作用時間短,需每日注射維持有效濃度,增加患者反復(fù)用藥的痛苦。王慧焱[4]等研究認(rèn)為在長方案促排卵過程中減少GnRHa的劑量可以增加獲卵數(shù),改善卵巢反應(yīng)性,增加可移植胚胎數(shù),從而提高IVF成功率。本研究亦表明短效GnRHa長方案促排卵Gn用量、HCG日血清E2低于長效GnRHa制劑組,臨床妊娠率提高差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而獲卵數(shù)、正常受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、OHSS發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),我們考慮這與短效GnRHa降調(diào)節(jié)深度有關(guān)。

    來曲唑是第三代非甾體類芳香化酶抑制劑,通過抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成,降低體內(nèi)雌激素水平,解除其對下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制,促使內(nèi)源性Gn分泌增多刺激卵泡發(fā)育;同時通過抑制芳香化酶活性,在卵巢水平阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積,蓄積的雄激素又可刺激胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其自分泌和旁分泌因子表達(dá)增多,在外周水平通過IGF-1系統(tǒng)提高卵巢對激素的反應(yīng)性[5]。由于來曲唑半衰期只有45 h,體內(nèi)清除快,不占用雌激素受體克服了克羅米酚對宮頸黏液、子宮內(nèi)膜、性激素水平等影響,優(yōu)勢卵泡分泌產(chǎn)生的雌激素可以順利作用于宮頸及子宮內(nèi)膜組織,可使宮頸黏液更有利于精子穿行進(jìn)入,且獲得較好形態(tài)和厚度的內(nèi)膜有利于胚胎著床[6]。李艷萍[7]報道來曲唑不影響植入窗期子宮內(nèi)膜中整合素αVβ3的表達(dá)。本研究提示來曲唑微刺激方案Gn用量、HCG注射日血清E2、獲卵數(shù)、OHSS發(fā)生率明顯低于長效和短效GnRHa制劑長方案組,但卻獲得較高的臨床妊娠率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。江成龍[8]報道來曲唑促排卵會有低雌激素,研究中將HCG日血E2低于300 pg/ml取消胚胎移植這和長方案中高雌激素狀態(tài)取消胚胎移植避免OHSS發(fā)生不同,來曲唑微刺激周期雌激素的移植閾值還需要更大樣本的前瞻性隨機(jī)臨床對照研究來證實。

    綜上所述,來曲唑微刺激方案較傳統(tǒng)長方案對PCOS患者控制性促排卵作用溫和,Gn用量減少,OHSS發(fā)生率低,較理想的獲卵率與優(yōu)胚率,較高的臨床妊娠率并有冷凍胚胎保存增加累積妊娠率,治療費(fèi)用低廉這給了我們一個較理想的選擇。

    [1] 匡延平.輕刺激-從克羅米芬到來曲唑[J].生殖醫(yī)學(xué),2008,17(6):431.

    [2] 郜虹媛,匡延平.IVF-ET中促性腺激素釋放激素激動劑的超促排卵應(yīng)用與劑量研究[J].生殖與避孕,2012,32(6): 403.

    [3] Dal Prato L,Borini A,Cattoli M,et al.GnRH analogs:Depot versus short formulations[J].Eur JObstet Gynecol Reprod Biol,2004,115(Suppl):S40.

    [4] 王慧焱,孫海翔,王 玢,等.減少GnRHa劑量對長方案促排卵卵巢反應(yīng)性的影響[J].生殖與避孕,2010,30(9):638.

    [5] 蘭艷麗,張昌軍,江成龍,等.來曲唑微刺激超排卵對卵泡液中IGF-I和IGFBP-1水平的影響[J].鄖陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,28(1):9.

    [6] 楊新慧.來曲唑促排卵的臨床應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué),2009,30(3):261.

    [7] 李艷萍,張 瓊,劉能輝,等.來曲唑與克羅米酚對子宮內(nèi)膜整合αVβ3和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-3表達(dá)的影響[J].生殖醫(yī)學(xué),2006,15(6):376.

    [8] 江成龍,鄭 蓉,王 華,等.來曲唑聯(lián)合促性腺素促排卵在IVF-ET中的臨床應(yīng)用[J].中國婦幼保健,2010,25(2): 219.

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