腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的研究現(xiàn)狀

陸文寶

(九江學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科,江西 九江 332000)

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的研究現(xiàn)狀

陸文寶

(九江學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科,江西 九江 332000)

腎； 腫瘤； 上皮樣； 血管平滑肌脂肪瘤

腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)又名錯構(gòu)瘤，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展及對其認(rèn)識的提高，現(xiàn)已成為腎臟最常見腫瘤之一，其是一種最多見于腎臟，亦可發(fā)生于子宮、腦、眼、肺、骨等多部位、間葉來源的腫瘤。以往傳統(tǒng)認(rèn)識上為良性腫瘤，但近年來有越來越多的惡性腎血管平滑肌脂肪瘤案例的報道，使臨床和病理科醫(yī)生對其生物學(xué)性質(zhì)有了重新的定義與認(rèn)識。因此2004年國際癌癥機(jī)構(gòu)將AML分為經(jīng)典型腎AML和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(EAML)。本文現(xiàn)就目前對EAML認(rèn)識現(xiàn)狀作一介紹。

1 EAML組織結(jié)構(gòu)與定義

經(jīng)典型AML目前有統(tǒng)一的認(rèn)識,即由上皮樣平滑肌細(xì)胞，缺乏彈力纖維血管、成熟不等的脂肪組織三種成分不同比例構(gòu)成。EAML被認(rèn)為是一種特殊類型的AML,研究證實,其組織結(jié)構(gòu)來源于血管周圍上皮樣細(xì)胞(PEC),是一種圍繞血管腔分布的特征細(xì)胞，為構(gòu)成AML組織成分的前體細(xì)胞，具有多分化潛能性，可分化為脂肪、血管和平滑肌組織。EAML在免疫組化、超微結(jié)構(gòu)及基因上具有上皮樣特性，被認(rèn)為單克隆性疾病，是一種真性腫瘤，與肺透明細(xì)胞瘤、淋巴管平滑肌瘤、黑色素細(xì)胞瘤等共同屬于血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤(PEComa)腫瘤家族成員,該家族共性是腫瘤細(xì)胞具有同時向黑色素細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分化能力[1]。PEC這種多分化潛能,決定了組織結(jié)構(gòu)的差異化明顯,產(chǎn)生不同的生物學(xué)特性。2004年國際癌癥機(jī)構(gòu)將EAML定義為一種具有惡性潛能的間葉性腫瘤，腫瘤內(nèi)以增生的上皮樣細(xì)胞為主，呈侵潤性破壞性生長,具有惡性潛能的間葉性腫瘤,腎EAML與經(jīng)典腎AML可同時發(fā)生，可有經(jīng)典型AML的構(gòu)成部分[2]。但目前國內(nèi)外對腎EAML病理診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，上皮樣細(xì)胞所占比例從10%～100%不等，有人定義為完全由上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，不含脂肪及異常血管且表達(dá)黑色素瘤標(biāo)志物的腫瘤[3]。

2 組織病理學(xué)

綜合文獻(xiàn)報道案例，EAML肉眼觀為體積較大的實性腫塊，表面灰黃，依所組成成分不同,切面呈黃色或灰白相間，病灶內(nèi)可伴有出血及壞死，瘤體主體多呈侵潤性生長,無包膜，可腎外受累，以累及腎靜脈和腔靜脈最為常見,甚至于右心房內(nèi)形成“瘤栓”。組織學(xué)上,光鏡下觀，EAML主要由不同比列的血管,上皮樣平滑肌或和脂肪構(gòu)成,血管成分形態(tài)多樣,扭曲,管壁厚薄不勻和透明樣變性,或示典型的AML成分。EAML瘤體的主要成分為上皮樣平滑肌成分，圍繞血管套袖狀排列,細(xì)胞上皮樣,圓形或多角形形態(tài),核大,核仁異形明顯,區(qū)域細(xì)胞形態(tài)復(fù)雜，有時并可出現(xiàn)多核巨細(xì)胞，甚至混合有多種透明細(xì)胞。部分可見核分裂甚至病理性核分裂，局灶性壞死和血管內(nèi)瘤栓。雖腎EAML細(xì)胞核可有明顯異形性，但核分裂并不常見，這一點與腎細(xì)胞癌形成鮮明對比；當(dāng)光鏡下超微結(jié)構(gòu)以泡狀透亮細(xì)胞為主時，則易與脂肪肉瘤或腎透明細(xì)胞癌相混淆,但腎透明細(xì)胞癌無畸形厚壁血管及脂肪組織。與傳統(tǒng)典型AML相比，Brimo等[4]認(rèn)為EAML內(nèi)的上皮樣細(xì)胞存在細(xì)胞異形性，表現(xiàn)為不典型胞質(zhì)豐富的多角形細(xì)胞、細(xì)胞核大小超過鄰近細(xì)胞核的2倍、可見泡狀核及突出的核仁；而AML內(nèi)的上皮樣細(xì)胞不存在明顯的細(xì)胞異形性，并提出AML內(nèi)出現(xiàn)缺乏明顯細(xì)胞異形性的上皮樣細(xì)胞時不能診斷EAML。

3 免疫組織化學(xué)特性

鑒于EAML組織病理結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，為進(jìn)一步病理類型的區(qū)分,免疫組織化學(xué)上的區(qū)分,至關(guān)重要。目前絕大多數(shù)文獻(xiàn)報道將HMB45、SMA、CK S100等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于EAML的診斷和鑒別診斷中。有研究[5]顯示EAML陽性表達(dá)黑色素性(HMB45和Melan-A)和肌源性(SMA)標(biāo)志物，而上皮標(biāo)志物表達(dá)陰性，這一獨特的免疫表型方式對其診斷具有決定性意義。Aydin等[6]總結(jié)15例腎臟EAML免疫表達(dá)情況，其中1例HMB45陰性表達(dá)，另有2例Melan-A呈陰性表達(dá)，因此認(rèn)為沒有一項黑色素標(biāo)志物在所有EAML中均能表達(dá)，聯(lián)合運用HMB45和Melan-A兩項標(biāo)志物，可以達(dá)到在100%的EAML中陽性表達(dá)。王兆亮等[7]收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理科2004—2009年所有腎臟腫瘤手術(shù)標(biāo)本，共有13例診斷為腎臟EAML，13例腎臟EAML腫瘤細(xì)胞SMA、HMB45、Melan-A、CD68均陽性標(biāo)記，亦提出聯(lián)合運用以上兩項標(biāo)志物，能提高腫瘤細(xì)胞黑色素標(biāo)志物的陽性檢測率，尤其在上皮樣細(xì)胞構(gòu)成比不高情況下具有重要意義。當(dāng)EAML中缺乏導(dǎo)常血管，細(xì)胞核異型明顯，混合透明細(xì)胞或多核細(xì)胞，并伴有大量的出血壞死，組織學(xué)上易誤診為腎細(xì)胞癌，腎平滑肌肉瘤，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，免疫組化在其間的鑒別診斷發(fā)揮重要作用。1)腎細(xì)胞癌：上皮性標(biāo)志物CK(角蛋白)和EMA(上皮膜抗原)雙陽性表達(dá)，而黑色素標(biāo)記與平滑肌標(biāo)記均陰性。2)平滑肌肉瘤：瘤細(xì)胞vimentin、SMA、actin(肌動蛋白)陽性，黑色素細(xì)胞標(biāo)記陰性。3)黑色素瘤：彌散表達(dá)HMB45、Melan-A，vimentin和CK可有表達(dá)，但不表達(dá)平滑肌細(xì)胞標(biāo)記SMA。

4 EAML影像學(xué)特征

CT確診AML的主要依據(jù)是腫瘤組織中存在脂肪組織，CT值-40～-90HU，是其特征性表現(xiàn)，診斷較為容易,近年來逐漸有報道對EAML的影像特征進(jìn)行探討。綜合文獻(xiàn)報道，EAML屬于實性腫瘤，部分病例脂肪組織缺乏，目前研究的特征主要有：1)CT平掃:密度不均勻,以高密度表現(xiàn)最常見(密度高于正常腎實質(zhì))，等密度及低密度少見;2)邊界:腎內(nèi)病灶邊界多較清楚,形態(tài)較規(guī)則,腎外病灶,界限不清楚，無包膜，常有液化壞死區(qū)，但無明顯的囊變區(qū)，常表現(xiàn)為侵襲性生長;3)增強掃描：動脈皮質(zhì)期強化，表現(xiàn)為“快進(jìn)式”強化，強化程度不一，實質(zhì)期及排泄期造影劑退出較慢,有別于腎癌的“快進(jìn)快出”式。國內(nèi)學(xué)者[8]通過將其CT表現(xiàn)與病理對照研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)期強化程度與瘤體內(nèi)的血管平滑肌成分多少切實相關(guān)，強化明顯為含有豐富的厚壁血管為主、上皮樣細(xì)胞比例偏少，而輕度強化的則是含有上皮樣梭形細(xì)胞較厚壁血管明顯增多；推測平掃相對高密度與以下因素作用所致：①細(xì)胞高密度分布，且以上皮樣細(xì)胞為主；②相對富血供；③缺乏脂肪及腫瘤間質(zhì)及部分瘤體內(nèi)出血。雖然現(xiàn)在對其影像表現(xiàn)有一定程度上的認(rèn)識,但若同時出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，尤其是未發(fā)現(xiàn)脂肪組織時，與腎癌難與區(qū)分，或瘤體內(nèi)因出血，而掩蓋脂肪組織時，而常導(dǎo)致誤診。CT平掃含有明顯的脂肪成分，容易診斷為AML，但若其與周邊組織分界不清，瘤體侵襲性生長，并且已經(jīng)累及腎門及周圍軟組織，且病灶內(nèi)部有液化壞死，CT增強掃描顯示內(nèi)部不均勻強化，可以做出EAML的診斷[9]。對于乏脂肪的EAML與腎癌尤其是腎透明細(xì)胞癌往往難以鑒別，Cui等[10]認(rèn)為，較腎細(xì)胞癌的“快進(jìn)快出”式強化方式，腎AML強化時呈快進(jìn)，但不快出,表現(xiàn)為相對而言的“快進(jìn)慢出”式，另腎AML中出現(xiàn)鈣化罕見，若病灶中出現(xiàn)鈣化灶，一般可診斷為腎細(xì)胞癌。

5 良惡性的評估

近年來較多國內(nèi)外文獻(xiàn)報道EAML可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多為肺或肝轉(zhuǎn)移，或直接向腎靜脈侵犯，甚至導(dǎo)致患者死亡。Nese等[11]在2011年文獻(xiàn)中報到了41例EAML，其中半數(shù)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，以肝肺轉(zhuǎn)移為主,1/3死于該病，提示預(yù)后不佳。Farajit等[12]在文獻(xiàn)報道69例中,隨訪2年,約38%的EAML患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。故而近年來對腎AML良惡性鑒別及預(yù)后標(biāo)志物的研究受到臨床和病理醫(yī)生的關(guān)注，提出預(yù)后不良的參考指標(biāo)包括，腫瘤細(xì)胞呈明顯的多形性及不典型性，病灶出血壞死明顯，腎靜脈(或)下腔靜脈受侵，瘤體大于7 cm，腫瘤侵入血管，侵潤性生長，局部淋巴結(jié)腫大，遠(yuǎn)處多器官轉(zhuǎn)移等。目前也有應(yīng)用檢測分子標(biāo)志物的表達(dá)來輔助判定腎EAML的良惡性及惡性潛能機(jī)制，研究較多的分子標(biāo)志物為Ki-67標(biāo)記指數(shù)和p53基因。Chandrasoma等[13]在2004年首先發(fā)現(xiàn)在惡性EAML中具有Ki-67高表達(dá)特征，在伴肉瘤樣分化傾向的AML中顯示P53基因低水平表達(dá)，而Ki-67和P53在良性AML中均未發(fā)現(xiàn)陽性表達(dá)。有研究提出Ki-67標(biāo)記指數(shù)可作為輔助判定腎臟EAML良惡性的分子指標(biāo)之一，Ooi等[14]報道2例EAML中，伴有肝轉(zhuǎn)移和脊柱轉(zhuǎn)移的腫瘤Ki-67均強陽性表達(dá)，而對照組4例經(jīng)典的腎臟AML Ki-67均陰性，并認(rèn)為Ki-67指數(shù)越高，惡性傾向的可能性越大；國內(nèi)夏慶欣等[15]報道了2例Ki-67(+)EAML病例,均有侵潤性生長的邊緣，其中一例術(shù)后3個月發(fā)生肝及肺的轉(zhuǎn)移，并建議對Ki-67和P53陽性表達(dá)者應(yīng)加強密切隨訪。上海長海醫(yī)院病理科朱焱等[16]通過分析6例惡性EAML臨床病理特征、免疫表型和p53基因改變及與惡性潛能的關(guān)系，結(jié)果顯示6例EAML中檢測到p53基因的笫7號外顯子發(fā)生堿基突變，免疫組織化學(xué)p53表達(dá)亦陽性,提示p53基因可能在EAML的惡性轉(zhuǎn)化中起了關(guān)鍵作用,與Deng等[17]在肝中惡性EAML檢測到突變基因P53報道相一致。

6 治療與預(yù)后

對于經(jīng)典AML，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于無癥狀的直徑<4 cm腫瘤，可隨訪觀察，監(jiān)測腫瘤變化；對腫瘤≥4 cm者應(yīng)盡可能采用保留腎組織手術(shù)。但對于EAML治療目前沒有達(dá)到共識，由于臨床上術(shù)前影像學(xué)常常將其誤診為腎癌，而對其進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)。隨著近年來對EAML認(rèn)識的提高，同時越來越多腎EAML臨床上致死性案例的出現(xiàn)，有學(xué)者在文獻(xiàn)報道中建議若懷疑為EAML，無論腫瘤大小以及癥狀與否，都應(yīng)盡早手術(shù)治療，手術(shù)方案的選擇可參與腎癌的治療，但根治性切除后仍有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。李君等[19]認(rèn)為腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤部分轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除不影響預(yù)后。對于轉(zhuǎn)移性EAML采用綜合化療的相關(guān)的文獻(xiàn)報道較少，有報道應(yīng)用阿霉素2個周期治療轉(zhuǎn)移性EAML 3個月后腫塊縮小50%。Shitara等[20]報道依維莫司(everolimus)對轉(zhuǎn)移性腎上皮樣血管平滑肌瘤有效。國內(nèi)亦有對晚期腫瘤患者，采用多柔比星和索拉菲尼治療取得一定療效的文獻(xiàn)[21]報道。但目前缺乏大量案例的分析與長期隨訪,療效尚需進(jìn)一步觀察。EAML惡性程度不一,患者的生存期有較大差別,許多患者可長期帶瘤生存[22]。但亦有少數(shù)患者病程進(jìn)展迅速，術(shù)后3個月死亡。

總之，臨床醫(yī)生要提高對EAML臨床與病理的認(rèn)識，與病理科醫(yī)生共同作出正確的診斷，向患者告之疾病可能預(yù)后情況，加強對術(shù)后的隨訪。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

2015-01-10

R737.11

A

1009-8194(2015)12-0103-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.043