新型抗炎因子IL-37的研究進展

安位芳，陳荏槐(綜述)，姚運紅，王 森(審校)

(廣東醫(yī)學院a.腫瘤研究所； b.病理教研室，廣東 東莞 523808)

新型抗炎因子IL-37的研究進展

安位芳a,b，陳荏槐a,b(綜述)，姚運紅b，王 森a,b(審校)

(廣東醫(yī)學院a.腫瘤研究所； b.病理教研室，廣東 東莞 523808)

白細胞介素-37(IL-37)是2010年底最新命名的新型抗炎因子,屬于IL-1家族。IL-37對多種炎癥及免疫相關性疾病具有顯著的調(diào)控作用,成為近年來免疫學領域研究的熱點，亦有初步跡象證實其與腫瘤、肥胖等其他疾病有一定的關系。本文對IL-37的結(jié)構(gòu)、基本功能、分子機制及其與疾病的關系的研究進展進行綜述。

白細胞介素37; 炎癥; 自身免疫性疾?。?綜述

新型抗炎因子白細胞介素-37(IL-37)是最新命名的的IL-1家族的細胞因子成員[1]，在2000年的模擬研究中被發(fā)現(xiàn)[2]，屬于IL-1家族的7號成員，因此又稱為IL1F7[3]。IL-37基因位于2q13，具有12個β管狀結(jié)構(gòu)，分子質(zhì)量為17～24 ku，有5個剪切亞型(IL-37a-e)，一般而言，IL-37指的是IL-37b。IL-37的強大抗炎功能在多種炎癥相關性疾病中發(fā)揮著重要的作用，本文就近年來對IL-37的結(jié)構(gòu)、基本功能、分子機制及其與疾病關系的研究進展進行綜述。

1 IL-37的結(jié)構(gòu)功能概述

1.1 IL-37的結(jié)構(gòu)

IL-37是IL-1家族的第7個細胞因子，有5個剪切亞型IL-37a-e。其中IL-37b分子質(zhì)量最大，包含5個外顯子，功能強大，研究的也較多。此外，IL-37b含有前體和成熟2種形式，并且其前體分子的氨基端含有casepase-1的切割位點，前體IL-37b被casepase-1切割處理之后變成成熟IL-37b[4]。成熟IL-37b可進入細胞核，與Smad3結(jié)合[5]，從而影響基因轉(zhuǎn)錄功能。

1.2 IL-37的基本功能

1.2.1 抑制DCs功能

Nold等[1]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37通過抑制脂多糖誘導的樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)活化，削弱了T細胞的免疫應答。IL-37b抑制IL-lb、TNF等促炎性細胞因子的釋放，也與其抑制DCs的功能有關。另外，DCs是非特異性免疫和特異性免疫之間的橋梁，而IL-37憑借抑制DCs的功能，從而抑制非特異免疫反應，進而阻斷了特異性免疫反應。

1.2.2 抑制RAW細胞系產(chǎn)生促炎性細胞因子

多種不同的TLR配體均可誘導鼠巨噬細胞RAW細胞系(RAW-IL-37)產(chǎn)生IL-37，所以當不同的TLR配體與RAW-IL-37細胞相互作用，可以抑制促炎性細胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF等的釋放[1]。

2 IL-37發(fā)揮功能的相關分子

2.1 IL-37活化相關因子及其下游的基本炎癥因子

IL-37b分子質(zhì)量最大，包含6個外顯子中的5個，由218個氨基酸組成，在其氨基端含有casepase-1的切割位點，前體IL-37b被casepase-1切割處理之后變成成熟IL-37b。成熟IL-37b可以與磷酸化的Smad3結(jié)合形成IL-37b-Smad3功能復合物，從而影響基因轉(zhuǎn)錄、抑制Toll樣受體(TLR)對促炎性細胞因子的功能和樹突狀細胞的活化[1,6]。此外,IL-37還可以抑制IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-18、TNF-α、IFN-γ等促炎性細胞因子的釋放,從而發(fā)揮其基本的抗炎功能。

2.2 IL-37與STAT3、p38 MAPK、c-Jun、(GSK)-3α/β的關系

有研究[1,7-9]表明，IL-37與信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducers and activators o f transcription 3，STAT3)、p38 MAPK、c-Jun、(GSK)-3α/β等分子有調(diào)控關系。細胞信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3對細胞的增殖侵襲等方面有顯著的促進作用，也是炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控因子,IL-37可以抑制STAT3的活化。c-Jun與p38絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)在多種促炎癥信號轉(zhuǎn)導途徑中都起到重要作用,IL-37可抑制c-Jun和p38 MAPK的功能，并能促進糖原合成酶激酶(GSK)-3α/β的磷酸化,進而發(fā)揮調(diào)節(jié)其活性的功能。

3 IL-37與疾病的關系

3.1 IL-37與炎癥性疾病

3.1.1 IL-37與結(jié)腸炎

McNamee等[10]發(fā)現(xiàn)，IL-37能夠減輕小鼠結(jié)腸炎時的炎癥反應程度。他們通過給小鼠服用右旋糖酐硫酸酯鈉(dextran sulfate sodium,DSS)制作結(jié)腸炎模型,發(fā)現(xiàn)IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠的炎癥反應較對照組動物緩解。 同時， IL-37也導致IL-1β和TNF-α的表達明顯下降。此外，作者還發(fā)現(xiàn)，IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠DCs的MHCⅡ等的表達量降低,從而引發(fā)T細胞免疫應答。另外，Imaeda等[11]的研究表明對于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)患者的結(jié)腸上皮細胞中IL-37的表達升高。IBD的病變過程也許與IL-37強大的抗炎作用及抑制固有免疫和適應性免疫有關。

3.1.2 IL-37與接觸性過敏性皮炎

Luo等[12]的研究表明，IL-37通過誘發(fā)DCs的耐受性抑制適應性免疫，減輕接觸性過敏性皮炎(CHS)。他們利用二硝基氯苯誘導小鼠接觸性過敏性皮炎模型，觀察到對照組小鼠較IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠的炎癥程度較重。此外，還發(fā)現(xiàn)IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠中抗原被攝取處理后皮膚的樹突狀細胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，并且LPS誘導產(chǎn)生的MHCⅡ和CD40的表達量減少。

3.1.3 IL-37與肝損傷及相關的炎癥之間的關系

在肝損傷模型中，研究人員將刀豆蛋白A(concanavalin A,ConA) 靜脈注射給小鼠，誘導急性的局部肝損傷,繼而導致肝細胞大量壞死[13-14]。Bulau等[15]將重組質(zhì)粒IL-37通過小鼠尾靜脈注射后發(fā)現(xiàn)，肝臟中IL-37的短暫表達可以抑制局部炎癥，但是對肝細胞壞死幾乎沒有抑制作用。這也許是由于重組質(zhì)粒IL-37通過小鼠尾部靜脈注射進入肝臟的壞死區(qū)域分布不均勻?qū)е碌摹?/p>

肝臟缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)導致的肝炎癥性損傷，主要是由于肝細胞和庫普弗細胞可以大量釋放促炎性細胞因子和趨化因子而導致。另外，中性粒細胞的激活也可以引起活性氧自由基的大量釋放,進一步加重肝損傷。Sakai等[16]的研究進一步證實IL-37通過抑制肝細胞和庫普弗細胞釋放促炎性細胞因子和趨化因子及TNF-α誘導的中性粒細胞的激活，降低肝細胞死亡，增加Bcl-2的表達，緩解I/R引起的肝損傷。Nold等[1]證明,IL-37通過抑制p38 MAPK和c-jun的活性，使肝細胞和庫普弗細胞釋放促炎性細胞因子和趨化因子的減少,這樣肝細胞壞死減少，進而緩解I/R引起的肝損傷[17-18]。Li等[19]通過測定服用替比夫定(LDT)的HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的IL-37的血清濃度變化，發(fā)現(xiàn)48周后IL-37的血清水平是降低的，說明IL-37在HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的免疫應答中發(fā)揮著重要的作用，IL-37的血清水平的高低與CHB的肝臟損傷有關。

3.1.4 IL-37與感染性疾病

Nold等[1]將革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素脂多糖(LPS)分別注射到IL-37 轉(zhuǎn)基因小鼠和野生對照小鼠的腹腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)IL-6、IL-1β、IFN-γ等促炎性細胞因子的表達量及炎癥反應程度均較野生對照小鼠低， 這說明IL-37 可以抑制LPS誘發(fā)的感染性休克的發(fā)生。Nold等[1]的研究還表明IL-37可以顯著降低LPS誘導的DC活性。因此，IL-37的抑制促炎性因子的合成和DC功能可以抑制感染性休克的發(fā)生。

3.2 IL-37與自身免疫性疾病

3.2.1 IL-37與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

SLE是一種以激活T淋巴細胞和B淋巴細胞的自身免疫性和炎癥為特征的疾病。Ye等[20]的研究發(fā)現(xiàn)IL-37與SLE疾病活動度有關，尤其是腎功能障礙。IL-37在控制SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，主要通過抑制促炎性細胞因子的釋放而發(fā)揮作用。Song 等[21]分別給SLE的患者和健康人連續(xù)服用14 d的強的松(1 mg·kg-1·d-1)，發(fā)現(xiàn)SLE患者的IL-37、IL-18、IL-18BP、IL-6等血漿水平明顯高于對照的健康人。然而，對于服用糖皮質(zhì)激素前后的SLE患者，服用糖皮質(zhì)激素之后的患者IL-37的血漿水平明顯低于用藥之前。這說明IL-37在SLE患者中高表達，而糖皮質(zhì)激素可以抑制IL-37的表達。

3.2.2 IL-37與格林巴利綜合征

格林巴利綜合征(guillain-barre syndrome,GBS)是一種以神經(jīng)根、外周神經(jīng)損害為主，伴有腦脊液中蛋白-細胞分離為特征的自身免疫性疾病。Li等[22]應用酶聯(lián)免疫吸附劑測定和流式微球分析技術分別測定GBS急性期患者和健康人的IL-37、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的血漿水平和IL-37、IL-17A腦脊液水平，發(fā)現(xiàn)這些細胞因子的表達量明顯高于健康對照組。而且，通過給GBS患者靜脈注射免疫球蛋白，IL-37、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的血漿水平明顯減低。

3.2.3 IL-37與風濕性疾病

類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種以炎性滑膜炎為特征的慢性系統(tǒng)性疾病，以手、足小關節(jié)的多關節(jié)、對稱性、侵襲性關節(jié)炎及關節(jié)外病變?yōu)橹饕攸c。研究者分別對健康對照和RA的活動期患者分別運用免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)病變的滑膜組織IL-37高表達[1]，而正常滑膜組織中不表達。這說明IL-37可能通過強大的抗炎作用于抑制炎癥過表達來對自身進行保護。

3.3 IL-37與其他疾病的關系

3.3.1 IL-37與病態(tài)肥胖

病態(tài)肥胖是與慢性炎癥相關的一種疾病，而過度肥胖的脂肪組織可以產(chǎn)生IL-1家族的細胞因子。 Moschen等[23]發(fā)現(xiàn)減肥后皮下脂肪組織中IL-1β mRNA表達量下降明顯,IL-1Ra和IL-18的表達不變,IL-37b的表達增高；而肝臟中IL-1β、IL-18和IL-Ra的表達顯著降低,IL-37b的表達較穩(wěn)定。由此可見，IL-37強大的抗炎作用不僅可以抑制促炎性細胞因子的釋放，阻遏肥胖的進一步發(fā)展。

3.3.2 IL-37與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是以大量的脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)膜和動脈粥樣斑塊形成為特征的炎癥性疾病。IL-37作為IL-1加族的一新型的抗炎因子，在炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Wu等[24]的研究表明巨噬細胞和樹突狀細胞的活化以及炎癥因子的過表達在動脈粥樣硬化中起著關鍵作用，而IL-37可以有效地抑制巨噬細胞和樹突狀細胞的活性。所以說IL-37主要通過抑制炎癥性因子的產(chǎn)生及巨噬細胞和樹突狀細胞的活化而參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

3.3.3 IL-37與心肌損傷

心肌的缺血再灌注損傷與固有免疫和炎癥性反應有關。Wu等[25]通過構(gòu)建雄性C57BL/6J小鼠的缺血再灌注模型，把注射IL-37重組體的小鼠與注射載體的小鼠進行比較，發(fā)現(xiàn)前者心肌缺血再灌注損傷得到明顯改善，而且IL-37也可以減少心肌的梗死面積、肌鈣蛋白T水平和增強心肌功能。說明IL-37通過抑制促炎性細胞因子、趨化因子和中性粒細胞的浸潤來減少心肌細胞的凋亡和活性氧的產(chǎn)生。

3.3.4 IL-37與銀屑病

銀屑病是一種易復發(fā)的慢性皮膚病，其發(fā)病原因可以認為是皮膚的角化細胞和全身免疫細胞的異常相互作用而引起角質(zhì)形成細胞異常增生所導致的。Teng 等[26]通過構(gòu)建銀屑病模型和運用免疫組化的方法，發(fā)現(xiàn)IL-37主要通過抑制促炎性細胞因子的釋放而強大的抑制銀屑病的發(fā)生發(fā)展，此為銀屑病的治療提供了一個良好的依據(jù)。

3.3.5 IL-37與椎間盤退行性疾病

椎間盤退行性疾病(Intervertebral disc degeneration，IVDD)可以認為是50歲以上人群背部疼痛的主要來源。IVDD的病變過程是復雜的，伴有髓核中許多細胞因子(如IL-1α、IL-1β、1L-6、TNF-α等)的調(diào)節(jié)異常。Wan等[27]的實驗椎間盤退行性患者中IL-37的mRNA和蛋白水平較健康人低，而與之相反的是，IL-1β、IL-16、TNF-α、TGF-β、Smad3等的表達水平較正常人高。這說明抑制IL-37的表達導致促炎性細胞因子的過表達，從而加劇椎間盤退行性的病變發(fā)展。

3.3.6 IL-37與纖維肉瘤和肝癌

Gao等[28]通過構(gòu)建小鼠的MCA205纖維肉瘤模型,直接注射腺病毒重組IL-37b(AdIL-37b)到肉瘤內(nèi),并觀察腫瘤的生長狀況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次注射AdIL-37b腫瘤生長顯著被抑制,而注射多次可以完全抑制腫瘤的生長。作者還發(fā)現(xiàn)IL-12參與IL-37b的抗腫瘤過程，而Th1途徑介導IL-12和IL-18的抗腫瘤過程[29]。此外,IL-12主要通過穿孔素而IL-18主要是通過FasL來介導抗腫瘤作用[30]。Zhao等[31]運用免疫組織化學的方法發(fā)現(xiàn)IL-37在肝細胞癌中表達水平與正常肝細胞相比較低，而且腫瘤組織表達IL-37的高低與CD57+NK細胞在腫瘤組織的浸潤密度有關。體內(nèi)外實驗一致表明肝細胞癌中過表達IL-37可以顯著延遲腫瘤的生長和募集更多的NK細胞到腫瘤組織。所以可以認為IL-37在肝細胞癌的預后具有重要的作用。此外，近期國內(nèi)也有多篇IL-37相關的基礎性實驗研究報道[32-33]，相信在不久的將來，該領域的研究成果會出現(xiàn)井噴式增長。

4 展望

新型抗炎因子IL-37是IL-1家族的細胞因子成員，具有抑制炎癥反應和調(diào)節(jié)免疫效應。IL-37與多種炎癥相關性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，而對免疫性疾病及腫瘤方面的調(diào)節(jié)機制仍不是很清楚，所以有待進一步研究。

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(責任編輯：況榮華)

Research Progress in Anti-Inflammatory Cytokine IL-37

AN Wei-fanga,b,CHEN Ren-huaia,b,YAO Yun-hongb,WANG Sena,b

(a.InstituteofCancerResearch; b.DepartmentofPathology,GuangdongMedicalCollege,Dongguan523808,China)

Interleukin 37 (IL-37),a member of IL-1 family,is a new anti-inflammatory cytokine named in 2010,which plays an important role in the regulation of a variety of inflammation and immune-related diseases.IL-37 has received considerable attention in recent years.Preliminary evidence has shown that IL-37 is correlated with tumor,obesity and other diseases.This paper reviews the structure,basic function and molecular mechanism of IL-37 and its correlation with diseases.

interleukin 37; inflammation; autoimmune disease; review

2015-01-13

國家自然科學基金(81302244)；廣東省產(chǎn)業(yè)技術研究與開發(fā)專項資金項目計劃(2013B021800062)；廣東省東莞市社會科技發(fā)展項目(2013108101051)

安位芳(1987—)，女，碩士研究生，主要從事分子腫瘤學的研究。

王森，副研究員，E-mail：wangsenmol@163.com。

R364.5

A

1009-8194(2015)12-0095-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.041