肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的防治進(jìn)展

李淑娟（天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192）

到目前為止，肝移植仍是治療乙型肝炎（乙肝）相關(guān)性終末期肝病的常用方法。而引起移植術(shù)后移植物失功和遠(yuǎn)期生存率下降的主要因素包括免疫排斥反應(yīng)和乙肝復(fù)發(fā)。對于前者，由于新的有效的免疫抑制劑的廣泛使用，如他克莫司或環(huán)孢素A，輔以霉酚酸酯、甲潑尼龍等藥物，特別是近年來藥物濃度監(jiān)測的開展，根據(jù)濃度調(diào)整藥物劑量，能使患者達(dá)到穩(wěn)定的免疫狀態(tài)。但對于后者，在沒有采取任何防治措施的情況下，乙肝復(fù)發(fā)率高達(dá)80%［1］，遠(yuǎn)期療效差，嚴(yán)重影響患者的存活率，多數(shù)患者經(jīng)歷急慢性肝炎，隨之發(fā)展為肝硬變、肝功能衰竭，從而導(dǎo)致肝移植的失敗。因此，必須預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性乙肝以提高移植患者的長期生存率。

1 藥物種類及作用機制

肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的原因主要包括外源性和內(nèi)源性兩種。外源性應(yīng)用為供肝或獻(xiàn)血員乙肝病毒感染可能作為傳染源，導(dǎo)致受者感染乙肝；內(nèi)源性應(yīng)用為血循環(huán)中殘留HBV；HBV的泛嗜性。針對病因，目前常用的治療方法包括被動免疫、主動免疫（乙肝疫苗）、抗病毒治療和聯(lián)合治療。防治方案中涉及的藥物包括乙肝免疫球蛋白（HBIG）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、干擾素等。

1.1 被動免疫藥物：HBIG是利用自然感染HBV后產(chǎn)生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后產(chǎn)生抗體的個體的血漿制備而成的針對HBV的特異性被動免疫制劑?？梢灾泻虷BV Dane顆粒，阻止其在細(xì)胞內(nèi)傳播，抑制復(fù)制與增殖，同時生成的抗原-抗體復(fù)合物又變成新的抗原，打破了乙肝患者的免疫耐受，刺激機體重新產(chǎn)生抗體。又能激活補體系統(tǒng)，增強體液免疫，能使感染肝細(xì)胞釋放出來的病毒在進(jìn)入未感染細(xì)胞之前被清除，可防止和減少正常細(xì)胞感染。

1.2 主動免疫藥物：由于長期使用HBIG存在諸多弊端，國內(nèi)外許多肝移植中心都在進(jìn)行肝移植術(shù)后乙肝疫苗接種的研究，希望通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生足夠高滴度的內(nèi)源性保護(hù)性抗體（抗HBs）以替代HBIG。目前臨床上常用的為重組乙肝疫苗，其制備過程是首先將編碼誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的HBV抗原決定簇的基因片段插入表達(dá)載體中，然后將DNA載體導(dǎo)入細(xì)胞，通過大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)使其所攜帶的病毒基因表達(dá)出抗原。

1.3 核苷類似物藥物

1.3.1 拉米夫定：通過干擾基因組前病毒信使RNA合成前病毒DNA鏈而抑制HBV的反轉(zhuǎn)錄，可以抑制病毒復(fù)制、改善肝酶學(xué)指標(biāo)和降低組織學(xué)損傷的嚴(yán)重程度。

1.3.2 阿德福韋：是具備抗HBV活性的腺苷核苷類似物前體藥物，與具備抗病毒活性的核苷類似物不同，阿德福韋不需要初始磷酸化所必備的核苷激酶，該藥可有效治療耐拉米夫定的HBV感染。目前在HBV感染者中尚未發(fā)現(xiàn)對阿德福韋的耐藥變異株［2］。

1.3.3 恩替卡韋：是一種鳥苷羧基類似物，可以通過HBV多聚酶的啟動、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶形成和HBV-DNA正鏈合成等多個環(huán)節(jié)中的作用，抑制HBV多聚酶活性。多個體外和臨床研究已證實恩替卡韋具有高效選擇性和強大的抗病毒作用，且起效最為迅速。最初在非移植慢性乙肝患者的抑制HBV復(fù)制方面取得滿意效果，1 mg/d即可顯著抑制HBV-DNA的合成，對拉米夫定治療中YMDD變異有效，是目前最有潛力的肝移植后抗乙肝復(fù)發(fā)的藥物，但其臨床效用還待進(jìn)一步評估［3-4］。

2 治療方案

2.1 被動免疫：早期的研究由于是在無肝期及術(shù)后短期應(yīng)用HBIG，所以并未有效地減少HBV再次感染。而據(jù)Wang等［5］證實，長期使用HBIG的患者（平均26個月）停藥2年、4年后HBV復(fù)發(fā)率分別為0%、9%。而且，HBIG滴度＞100 U/L對免疫移植患者有保護(hù)作用，滴度＞500 U/L，幾乎可以100%預(yù)防HBcAg陰性患者的HBV復(fù)發(fā)。到目前為止，長期被動免疫預(yù)防仍然是防止乙肝復(fù)發(fā)的最好方法。

2.2 主動免疫：重組疫苗免疫原性好、可大規(guī)模生產(chǎn)、成本低廉且可避免血源性疫苗有可能被病毒污染的風(fēng)險。對于接種乙肝疫苗的受者需嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：① 肝移植術(shù)后至少12個月，因為在肝移植術(shù)后12個月以內(nèi)，患者使用免疫抑制劑劑量較大，免疫抑制程度重，接種疫苗很難產(chǎn)生免疫應(yīng)答。② 無乙肝復(fù)發(fā)，即血清HBsAg（-）且HBV-DNA（-）。③ 肝功能正?；蚧菊＃ㄖ笜?biāo)升高程度不超過正常值2倍）。④ 接種時無排斥反應(yīng)發(fā)生。另外，為了提高接種成功率，可采取以下措施：① 使用HBV疫苗聯(lián)合新型佐劑ASO2（3-脫酰磷脂A并純化天然肥皂草苷）進(jìn)行主動免疫，研究表明，20例患者中有16例免疫成功，而且在平均24個月后除1例外均保持HBIG＞500 U/L，并再次注射2倍常規(guī)劑量HBV疫苗后，抗體水平明顯激發(fā)（平均3 981 U/L）。② 使用含有3種抗原新型的疫苗，含s抗原、pre-S1抗原和pre-S2抗原，其安全性與普通重組疫苗相似，但免疫原性優(yōu)于普通重組疫苗（只包含S抗原）。③ 在行肝移植以前，給供體注射疫苗增強肝移植后的機體的免疫反應(yīng)，當(dāng)然這種方法只能應(yīng)用于活體肝移植。

2.3 核苷類似物藥物：由于藥物單獨應(yīng)用都有各自的局限性，因此臨床上常采用拉米夫定聯(lián)合HBIG的方法來防治乙肝復(fù)發(fā)，并且目前已成為標(biāo)準(zhǔn)方案，但HBIG的具體用量及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合用藥［7-10］的方案因HBIG的用量、給藥途徑、應(yīng)用時期以及移植前抗病毒藥物應(yīng)用時期的不同存在差異。移植前病毒不復(fù)制者，術(shù)前不需抗病毒藥物治療，只需從移植時起持續(xù)應(yīng)用一段時間即可，同時在無肝期注射HBIG 10 000 U，每天1次，連續(xù)7天之后每4～8周注射1次，以確保HBsAb滴度大于150 U/L。病毒活躍復(fù)制者，移植前就應(yīng)開始抗病毒治療，移植后應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用HBIG，術(shù)后1～7天每天10 000 U，此后HBsAb每4～8周1次，以確保術(shù)后1個月內(nèi)HBsAb滴度＞500 U/L，2～3個月HBsAb滴度＞250 U/L，以后HBsAb滴度＞100～150 U/L。

3 不良反應(yīng)及局限性

3.1 被動免疫：長期使用HBIG受許多因素的限制。首先，大約有20%的患者對該藥無反應(yīng)，這些患者即使應(yīng)用大劑量HBIG仍會出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)，原因是多方面的，包括移植后滴度不足、編碼決定區(qū)域的HBsAg基因發(fā)生變異以及高病毒血癥等［11］。其次，HBIG的來源有限，費用昂貴，患者依從性差。目前常用的是HBIG聯(lián)合抗病毒藥物的方法。

3.2 主動免疫：在乙肝疫苗臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，效果并不令人滿意，甚至有報道［12］17例病例中只有2例產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致主動免疫失敗的原因可能有：① 術(shù)后特別是手術(shù)早期大劑量免疫抑制劑的使用，使機體的免疫系統(tǒng)受到抑制；② 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫因素：如外周血單核粒細(xì)胞增殖反應(yīng)下降，外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，活化前T淋巴細(xì)胞數(shù)目異常增加；③ 吸煙、肥胖、年齡、性別以及疫苗的使用不正確都可能導(dǎo)致主動免疫失敗。

3.3 核苷類似物藥物：長期應(yīng)用核苷類似物會在大部分人群中引起病毒耐藥，這種耐藥性是由于YMDD位點的特異性變異引發(fā)的［13］。而干擾素因為需要靜脈注射費用昂貴、可能誘導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)、增加免疫抑制劑的用量等缺陷，被認(rèn)為不適宜肝移植患者。

4 展 望

綜上所述，控制肝移植后乙肝的復(fù)發(fā)將有利于提高患者的生存率，同時如何尋找更好的防治方法以達(dá)到更好的近、遠(yuǎn)期療效也成為該領(lǐng)域的一個研究重點，這就需要臨床工作者經(jīng)驗的積累以及新型藥物的研制。