乙型肝炎肝移植患者長(zhǎng)期抗乙型肝炎病毒治療的管理概述

宋紅麗（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

1 我國(guó)終末期肝病死亡人數(shù)居全球首位

我國(guó)每年死于終末期肝病患者超過(guò)50萬(wàn)人，超過(guò)全球終末期肝病死亡人數(shù)的一半。而我國(guó)慢性肝病大約80%與乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染有關(guān)。器官移植是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最偉大的成就之一，肝移植作為大器官移植的代表，是治療終末期肝病的唯一有效治療手段。

2 乙肝是全球范圍內(nèi)危害健康的嚴(yán)重問(wèn)題

① 全世界有3.5億慢性HBV感染者，其中75%來(lái)自亞太地區(qū)；② 近25%的患者死于乙肝或相關(guān)并發(fā)癥；③ 全球每年約100萬(wàn)人死于HBV感染的相關(guān)疾病,占全球疾病死因第9位。

HBV感染最終可能進(jìn)展為嚴(yán)重肝臟疾病。

3 HBV感染的流行病學(xué)

2006年我國(guó)乙肝流行病學(xué)調(diào)查表明：自1992年起將全國(guó)新生兒接種乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫后，乙肝表面抗原 （HBsAg）陽(yáng)性率已由1992年的9.75%降至2006年的7.18%（1～59歲人群HBsAg攜帶率）；現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)人，其中慢性乙肝患者約2 000萬(wàn)例。

4 HBV生物學(xué)特性及難治機(jī)制

4.1 HBV形態(tài)與結(jié)構(gòu)：① 小球形顆粒，直徑22 nm；② 管形顆粒，直徑22 nm，長(zhǎng)度在50～700 nm之間；③ 大球形顆粒，即Dane顆粒，直徑42 nm。

4.2 HBV的抗原組成

4.2.1 HBsAg：HBsAg以3種不同形式（前S1、前S2和主蛋白）存在于患者血清中；HBsAg亞型的分布有明顯的地區(qū)差異,并與種族有關(guān)；血清HBsAg是感染HBV的重要標(biāo)志；HBsAg刺激機(jī)體產(chǎn)生的乙肝表面抗體（抗-HBs）是中和抗體,對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。

4.2.2 乙肝核心抗原（HBcAg）存在于Dane顆粒中，不易在血液中檢出，可在感染的肝細(xì)胞表面存在，其刺激機(jī)體產(chǎn)生乙肝核心抗體（抗-HBc、IgG、IgM）；血清中檢出抗-HBc IgM表明病毒在肝細(xì)胞中復(fù)制。

4.2.3 乙肝e抗原（HBeAg）存在于Dane顆粒中，游離存在于血液中，是病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)。產(chǎn)生乙肝e抗體（抗-HBe）是預(yù)后良好的征象；突變株不產(chǎn)生HBeAg。

4.3 HBV形態(tài)與結(jié)構(gòu)：完整的HBV顆粒亦稱(chēng)Dane顆粒，直徑為42 nm，具有雙層核殼結(jié)構(gòu)。核心顆粒直徑為28 nm，顆粒內(nèi)部為DNA和DNA多聚酶。顆粒表面（內(nèi)衣殼）含有HBcAg和HBeAg，外殼（包膜）厚7 nm，脂質(zhì)雙層中含有HBsAg、PHSAr和 PreSAg。

4.4 HBV cccDNA特點(diǎn)：① 細(xì)胞核有穩(wěn)定的HBV cccDNA儲(chǔ)存；② 半衰期長(zhǎng),不易降解；③ 細(xì)胞核內(nèi)抗病毒藥不易達(dá)到有效濃度；④ 目前尚無(wú)藥物可將其消除；⑤ 是HBV在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制及抗病毒藥治療后復(fù)發(fā)的根本原因；⑥ HBV的高復(fù)制、高突變率、逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏矯正功能。

5 抗HBV治療的難點(diǎn)

① cccDNA頑固定居核內(nèi),半哀期長(zhǎng)（一般為35～50天）,肝細(xì)胞半壽期長(zhǎng),隨細(xì)胞分裂進(jìn)入子代,藥物無(wú)效（cccDNA構(gòu)象變化后與核蛋白結(jié)合，其半衰期很長(zhǎng)）；② 易整合入細(xì)胞DNA；③ 易變異產(chǎn)生準(zhǔn)種；④ 易引起免疫耐受和部分耐受。

5.1 cccDNA持續(xù)存在使HBV感染無(wú)法完全根除：研究顯示目前的抗病毒治療均無(wú)法阻止cccDNA在被感染肝細(xì)胞中的合成，因此cccDNA的持續(xù)存在使HBV感染無(wú)法完全根除。檢測(cè)不到血清HBV DNA的絕大多數(shù)患者仍能檢測(cè)到cccDNA。不管HBeAg陽(yáng)性或陰性的患者，藥物治療后血清中HBV DNA檢測(cè)到的比例較低，但肝組織cccDNA可測(cè)率非常高。

5.2 達(dá)到HBsAg清除的大多數(shù)患者cccDNA仍持續(xù)存在：從疾病進(jìn)展和肝臟組織學(xué)角度來(lái)看慢性乙型肝炎（CHB）需要長(zhǎng)期管理。HBV持續(xù)感染導(dǎo)致慢性乙肝肝纖維化發(fā)生；肝纖維化進(jìn)展是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，且最終可能進(jìn)展為嚴(yán)重肝臟疾病；抗病毒治療可改善慢性乙肝肝纖維化，但同樣是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程。

5.3 總體策略：慢性HBV感染者需要長(zhǎng)期管理：從病毒學(xué)角度看，cccDNA的持續(xù)存在使HBV感染無(wú)法完全根除；從組織學(xué)角度看，肝纖維化進(jìn)展是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，抗病毒治療可改善慢性乙肝肝纖維化，但同樣是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程；從治療目標(biāo)角度看，對(duì)疾病理解的加深使最終治療目標(biāo)改變，如長(zhǎng)期抑制HBV、防止疾病進(jìn)展等，達(dá)到最終目標(biāo)需要長(zhǎng)期治療。

5.4 HBV：① 在抗病毒治療發(fā)展前，肝臟移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)是非常普遍的；② 免疫抑制狀態(tài)下，病毒復(fù)制增加；③ 在HBV基因組有一個(gè)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，這可能是激素導(dǎo)致病毒復(fù)制加速的原因，肝移植術(shù)后乙肝再感染；④ HBV再感染時(shí)，血清中可檢測(cè)出HBsAg，多數(shù)患者可檢測(cè)到高水平的HBV DNA ，血HBeAg陽(yáng)性；⑤ 某些患者血HBV DNA陽(yáng)性，但 HBsAg陰性；⑥ 生化檢查和肝活檢可顯示疾病的發(fā)展程度；⑦ 未經(jīng)治療后將發(fā)展為肝硬化。

6 肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)

6.1 乙肝復(fù)發(fā)的機(jī)制：① 肝移植后受體循環(huán)中的乙肝病毒顆粒和（或）肝外組織的乙肝病毒入侵植入的新肝；② 移植術(shù)后免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素）的使用；③ 接受核苷類(lèi)似物或乙肝免疫球蛋白（HBIG）的患者出現(xiàn)HBV再感染的原因：肝外組織HBV過(guò)度復(fù)制、保護(hù)滴度不夠、 病毒變異突變。

6.2 乙肝復(fù)發(fā)的表現(xiàn)：① 多數(shù)乙肝復(fù)發(fā)發(fā)生在移植術(shù)后3年內(nèi)，以后很少再發(fā)生；② 典型特點(diǎn)是血HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBV復(fù)制水平升高，移植肝活檢發(fā)現(xiàn)病毒顆粒；③ 患者表現(xiàn)為急性小葉型肝炎，部分病例出現(xiàn)肝功能衰竭；④ 病理表現(xiàn)為纖維淤膽性肝炎（FCH）： 淤膽，局限性壞死，迅速纖維化，免疫組化肝內(nèi)HBsAg陽(yáng)性、HBcAg陽(yáng)性。

6.3 乙肝復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀：① 治療較困難，要根據(jù)復(fù)發(fā)前是否有預(yù)防，如單用拉米夫定、聯(lián)合應(yīng)用、或無(wú)預(yù)防，使用拉米夫定預(yù)防患者要考慮病毒變異，若確診有病毒變異或拉米夫定耐藥應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥；② 干擾素效果差，有發(fā)生排斥反應(yīng)的可能；③ 患者出現(xiàn)移植肝功能衰竭，應(yīng)考慮行再次肝臟移植，移植術(shù)后仍需抗病毒治療。

6.4 乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防方案：① HBIG單獨(dú)預(yù)防：美國(guó)和歐洲的預(yù)防方案為：無(wú)肝期10 000 U/L，術(shù)后6天每天10 000 U/L。以后根據(jù)抗體滴度水平調(diào)整，高于100 U/L。缺點(diǎn)是長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用HBIG費(fèi)用昂貴、高危險(xiǎn)組（術(shù)前HBV DNA高復(fù)制）乙肝復(fù)發(fā)率相對(duì)高、已發(fā)現(xiàn)有病毒突變。② 單用拉米夫定治療：術(shù)前及術(shù)后單用拉米夫定100 mg，每日1次，1年內(nèi)的效果良好，長(zhǎng)期治療，乙肝復(fù)發(fā)、病毒耐藥明顯增加。③ 核苷類(lèi)似物（拉米夫定等）+ HBIG聯(lián)合用藥為目前最常用的預(yù)防方案。術(shù)前使用拉米夫定，術(shù)后聯(lián)用，1～2年的乙肝復(fù)發(fā)率小于10%，且DNA轉(zhuǎn)陰。④ 疫苗及生物治療目前也正在研究與臨床觀察中。

6.5 預(yù)防方案：① 可將移植等待患者根據(jù)病毒復(fù)制程度分為兩類(lèi)，復(fù)制不活躍組不需要術(shù)前抗病毒治療，復(fù)制活躍組術(shù)前給予核苷類(lèi)似物藥物至少4周，危重患者及時(shí)行肝移植。出現(xiàn)耐藥患者聯(lián)合阿德福韋或單用替諾福韋。② 對(duì)于高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)患者，術(shù)后需聯(lián)合治療。抗病毒治療為拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯+HBIG或用特諾福韋+ HBIG或用恩替卡韋+ HBIG。③ HBIG的停藥目前有爭(zhēng)議。停用HBIG后可能發(fā)生HBV再感染。

7 總 結(jié)

① 由于移植術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的患者病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不佳，甚至?xí){患者生命，故肝移植術(shù)后防治HBV復(fù)發(fā)是一項(xiàng)長(zhǎng)期管理的策略。② 未來(lái)會(huì)有更有效的新方法和新藥物應(yīng)用到臨床，使患者受益。