內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)干預(yù)藥物作用研究進(jìn)展

郭媛媛，任　鋒　綜述，段鐘平，張桓虎　審校

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)干預(yù)藥物作用研究進(jìn)展

郭媛媛，任鋒綜述，段鐘平，張桓虎審校

【摘要】內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是由于各種原因引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集以及鈣離子平衡紊亂的狀態(tài)。ERS與各種肝病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，因此對(duì)ERS進(jìn)行干預(yù)將對(duì)肝病的預(yù)防和治療提供新的機(jī)會(huì)。本文介紹了ERS引起的未折疊蛋白反應(yīng)及其干預(yù)藥物在肝病的預(yù)防和治療中可能提供的新的靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；未折疊蛋白反應(yīng)；抑制劑；基因治療

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種重要的真核細(xì)胞器，主要負(fù)責(zé)可溶性蛋白和膜蛋白的生物合成、折疊以及修飾，同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)Ca2+儲(chǔ)存庫。由于病毒感染、藥物損傷等原因引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊、或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集以及Ca2+平衡紊亂的狀態(tài)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［1］。肝臟的代謝功能旺盛，擁有大量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肝臟中各種蛋白的合成、分泌，膽固醇的合成都與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)關(guān)系密切，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在各種肝病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。因此，本文對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的未折疊蛋白反應(yīng)及其干預(yù)藥物進(jìn)行綜述，以期為肝病的預(yù)防和治療提供新靶點(diǎn)。

1　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

為了確保蛋白折疊的正確性以及預(yù)防非折疊或者錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集，抵抗ERS的不利作用，細(xì)胞初期呈現(xiàn)出保護(hù)性的未折疊蛋白反應(yīng)（Unfold Protein Response，UPR），其改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯程序以緩解ERS，因此一定程度的ERS能激活細(xì)胞保護(hù)性適應(yīng)機(jī)制［2，3］。此外，除了TNF-α受體、TRAIL、FasL等介導(dǎo)的（屬于外源性受體途徑）、線粒體介導(dǎo)的（屬于內(nèi)源性凋亡途徑）細(xì)胞凋亡以外，ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是一種新的細(xì)胞內(nèi)源性凋亡途徑。嚴(yán)重的應(yīng)激損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，則引發(fā)細(xì)胞的自發(fā)性死亡程序，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其特有的凋亡蛋白調(diào)節(jié)子包括CHOP，Caspase-12（人類是Caspase-4）以及非特異性的JNK信號(hào)分子等［4，5］。所以，ERS既是細(xì)胞抵抗應(yīng)激的保護(hù)機(jī)制，也是應(yīng)激損傷細(xì)胞引起細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制。

2　未折疊蛋白反應(yīng)三種信號(hào)通路

為了確保蛋白的正確折疊以及預(yù)防非折疊或者錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的幾種跨膜蛋白保持著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，監(jiān)測著蛋白的折疊情況以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔結(jié)構(gòu)域細(xì)胞膜的完整性，這些感應(yīng)蛋白分別是1型ER跨膜蛋白激酶（Type-1 ER Transmembrane Rrotein Kinase，IRE1）、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER激酶（Double-stranded RNA-dependent Protein Kinase（PKR）-like ER Kinase，PERK）和活化轉(zhuǎn)錄因子6（Activating Transcription Factor 6，ATF6）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生后可通過IRE1、PERK和ATF6三個(gè)重要蛋白誘導(dǎo)三種不同的信號(hào)途徑來介導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)（Unfold Protein Response，UPR），改變細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯程序而調(diào)節(jié)蛋白的合成，分泌和降解以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的［1］。

2.1 IRE1α信號(hào)通路IRE1α信號(hào)通路最早發(fā)現(xiàn)于酵母中，是UPR中研究最充分的信號(hào)通路。它是一種雙功能跨膜激酶/核酸內(nèi)切酶，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，屬于I型跨膜蛋白。在酵母中，IRE1α活化推動(dòng)全部UPR基因表達(dá)程序，然而在多細(xì)胞動(dòng)物中，除IRE1α外的還有其它誘導(dǎo)UPR的轉(zhuǎn)錄因子，比如PERK，ATF6［6］。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白聚集，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，活化IRE1α。IRE1α的活化包括二聚作用，低聚反應(yīng)和自身磷酸化?；罨腎RE1α發(fā)揮其核酸內(nèi)切酶作用，切除mRNA上一個(gè)由26個(gè)核苷酸組成的編碼轉(zhuǎn)錄因子，叫做X盒連接蛋白1（XBP1），XBP1的活化形式是XBP1s。XBP1s激活目的基因的表達(dá)，包括誘導(dǎo)蛋白折疊、ER相關(guān)蛋白降解（ERAD）、蛋白易位和蛋白分泌來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［7～10］。IRE1α與腫瘤壞死因子（TNF）受體相關(guān)因子2（TRAF2）相互作用引起下游的凋亡信號(hào)控制激酶1（ASK1）和JUN-N端激酶（JNK）活化，誘導(dǎo)UPR基因的轉(zhuǎn)錄［11，12］。另外，IRE1α還能夠切除不成熟的microRNAs，來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡途徑［13］。

2.2 PERK信號(hào)通路第二個(gè)UPR分支由PERK調(diào)節(jié)，它是一種ER跨膜激酶。ER應(yīng)激時(shí)PERK活化，使真核翻譯起始因子eIF2α磷酸化，磷酸化的eIF2α功能失活，不能啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯。因此，PERK活化通過調(diào)節(jié)eIF2α能夠減少蛋白質(zhì)合成，從而減輕ER應(yīng)激。然而，當(dāng)eIF2α被抑制時(shí)，一些包括小的開放的閱讀框的mRNA在它們的5′末端翻譯區(qū)域優(yōu)先翻譯［1］，比如活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）。ATF4控制編碼氧化還原反應(yīng)和氨基酸代謝蛋白基因的表達(dá)，也控制ER分子伴侶和折疊酶基因的表達(dá)［14，15］。ATF4還控制凋亡過程中重要基因的表達(dá)，包括CHOP（轉(zhuǎn)錄因子 C/EBP同源蛋白）和GADD34（生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)劑34）。CHOP是凋亡中控制基因編碼成分的轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要指標(biāo)；GADD34參與eIF2α去磷酸化的反饋通路，通過與蛋白磷酸1C（PP1C）的相互作用，能夠恢復(fù)蛋白合成［16］。所以，PERK通路在UPR信號(hào)通路中有很強(qiáng)的保護(hù)作用，但也會(huì)在細(xì)胞死亡過程中發(fā)出信號(hào)。這種雙重性可能通過磷酸化的eIF2a水平實(shí)現(xiàn)，以及特殊的磷酸酶的調(diào)控作用來證明［17］。

2.3 ATF6信號(hào)通路ATF6是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ⅱ型跨膜蛋白。當(dāng)未折疊蛋白聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ATF6以小囊泡形式運(yùn)輸離開ER，遞送到高爾基體，經(jīng)兩種蛋白酶S1P和 S2P（site-1 and site-2蛋白酶）作用。ATF6釋放N-端細(xì)胞溶質(zhì)片段ATF6（N），進(jìn)入細(xì)胞核，同樣調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）以及介導(dǎo)UPR所需多種基因的表達(dá)［18～20］。ATF6可以提高蛋白折疊能力，上調(diào)BIP（免疫球蛋白結(jié)合蛋白，熱休克蛋白Hsp70家族的分子伴侶，也叫GRP78），蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94（Hsp90家族的分子伴侶，GRP94）的表達(dá)。BIP能結(jié)合未折疊蛋白質(zhì)富含疏水氨基酸區(qū)域，利用ATP水解釋放能量幫助蛋白質(zhì)折疊，并阻止未折疊錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集［20］。

3　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路的干預(yù)藥物和方法

3.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激干預(yù)藥物化學(xué)分子伴侶是一組小分子量的化合物，能穩(wěn)定蛋白的折疊和緩沖異常蛋白的聚集。化學(xué)分子伴侶可能通過減少蛋白錯(cuò)誤折疊、提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊功能，從而減輕ER應(yīng)激［21］。在體外研究較充分的化學(xué)分子伴侶是4-苯丁酸（4-PBA）和?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic，TUDCA），它們已經(jīng)被批準(zhǔn)分別用于治療早期膽汁性肝硬化（4-BPA）和尿素循環(huán)障礙（TUDCA）。

有報(bào)道稱，化學(xué)分子伴侶應(yīng)用于肥胖小鼠動(dòng)物模型，能夠減少肝臟中ER應(yīng)激，提高胰島素靈敏性和葡萄糖代謝平衡，逆轉(zhuǎn)瘦素抵抗。4-PBA治療還能提高胰島素抵抗病人的糖耐量［22～24］，TUDCA能部分恢復(fù)肝臟和肌肉組織中胰島素的靈敏度，然而對(duì)肥胖病人的脂肪組織無效。化學(xué)分子伴侶可以保護(hù)肝臟防止肝脂肪變性和缺血［25，26］。在腦缺血再灌注損傷的動(dòng)物模型中，化學(xué)分子伴侶減輕ER應(yīng)激，有明顯的保護(hù)作用［27］。

在很多疾病中應(yīng)用化學(xué)分子伴侶有減輕ER應(yīng)激的作用，然而，化學(xué)分子伴侶也存在不足之處，大多數(shù)作為化學(xué)分子伴侶復(fù)合物并不是它們的活化形式，在體內(nèi)需進(jìn)一步活化，它們的選擇性不強(qiáng)，需要較大的劑量和緩慢的治療過程。因此，對(duì)于化學(xué)分子伴侶的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探究。

3.2 IRE1α信號(hào)通路干預(yù)藥物IRE1α抑制劑，作用于IRE1α的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)之一：RNA酶區(qū)域的催化中心或激酶區(qū)域的ATP連接口袋。這類分子與IRE1α RNA酶區(qū)域催化中心相互作用，以水楊醛（3-甲基-6-溴水楊醛）為代表，還包括4μ8C、MKC-3946和 STF-083010，對(duì)IRE1α RNA酶活性具有較高的屏障作用。水楊醛、4μ8C、MKC-394在體外用于重組IRE1α 和FRET（熒光共振能量轉(zhuǎn)換）-為基礎(chǔ)的XBP1mRNA分裂測定，然而STF-083010在細(xì)胞中用于報(bào)告基因測定［28～31］。

在RNA酶區(qū)域的催化中心，4μ8C以賴氨酸907殘基為靶點(diǎn)，形成一個(gè)穩(wěn)定的亞胺，限制XBP1mRNA分裂和調(diào)節(jié)IRE1相關(guān)衰退（RIDD）過程。盡管如此，在急性ER應(yīng)激下它對(duì)細(xì)胞存活并沒有影響。其它IRE1α抑制劑與4μ8C有結(jié)構(gòu)和活性的相似性，能夠在IRE1α中競爭阻斷4μ8C與賴氨酸907殘基的結(jié)合［28～30］。

在體外研究的報(bào)道中，3-甲基-6-溴水楊醛限制XBP1剪接和RIDD活性，以一種可逆的形式綁定到IRE1α上。在注射了衣霉素（一種ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑）的動(dòng)物體內(nèi)，這種復(fù)合物（劑量為50mg/kg）抑制XBP1 mRNA結(jié)合在腎臟、肝臟和脾臟［31］。Volkmann等認(rèn)為，在移植人類多發(fā)性骨髓瘤的小鼠體內(nèi)，給予STF-083010（劑量30mg/kg每周）治療，顯著地抑制了腫瘤的生長；相比于來自健康供體的細(xì)胞，STF-083010對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞顯示出毒性［30，31］。

MKC-3946單獨(dú)使用對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞幾乎沒有毒性，然而，MKC-3946能抑制體外移植多發(fā)性骨髓瘤模型的腫瘤形成，還顯示出與蛋白酶體抑制劑硼替佐米的協(xié)同作用。MKC-3946抑制XBP1mRNA剪接，使硼替佐米誘導(dǎo)ER應(yīng)激反應(yīng)增加［29］。另一種抑制IRE1α RNase活性的小分子調(diào)節(jié)劑叫做豐加霉素，這種復(fù)合物由放射菌類產(chǎn)生，在體外對(duì)IRE1α磷酸化沒有影響，但會(huì)限制它的核糖核酸內(nèi)切酶活性。豐加霉素也不會(huì)影響ATF6α或PERK的信號(hào)傳遞。類似于其他IRE1α抑制劑，豐加霉素與硼替佐米的協(xié)同作用引起多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，使該病小鼠模型的移植物生長遲緩（劑量為0.5mg/kg，一周兩次）［32］。因此，抑制IRE1α活性的化合物具有治療癌癥的潛力，與其它化療劑聯(lián)合使用可能會(huì)提高他們的抗癌效力。

另外一類IRE1α調(diào)節(jié)劑與ATP連接口袋的催化區(qū)域相互作用，包括舒尼替尼和APY29（為類型ⅠATP競爭廣泛激酶抑制劑）。舒尼替尼和 APY29限制IRE1α的活性，在體外或細(xì)胞中變構(gòu)活化IRE1α RNA酶［33］。然而，至于舒尼替尼對(duì)XBP1 mRNA接合具有抑制還是促進(jìn)作用，各家說法不一。在ER應(yīng)激的動(dòng)物模型中，APY29的作用未得到證實(shí)，但是在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示了對(duì)IRE1α信號(hào)通路的有利影響［33］。另外，一種來源于IRE1α的肽調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其低聚體化，通過增強(qiáng)XBP1 mRNA接合影響信號(hào)的發(fā)出，這種肽能夠阻止JNK活化和影響RIDD活性［34］。

3.3PERK信號(hào)通路干預(yù)藥物有研究顯示，復(fù)合物38（也叫GSK2606414），是一種抑制PERK磷酸化的小分子。Axten等認(rèn)為，口服GSK2606414（劑量50-150mg/kg每天）能減少胰腺癌移植模型的腫瘤生長［35］。另一種PERK抑制劑GSK2656157也抑制了動(dòng)物移植模型中腫瘤的生長。在這項(xiàng)研究中，體外實(shí)驗(yàn)顯示，在胰腺中GSK2656157影響PERK自身磷酸化。GSK2656157的抗癌活性與許多生理過程相關(guān)，包括改變氨基酸代謝，減少血管密度和血液灌注［36］。

另外一種叫做ISRIB的小分子，作為eIF2α磷酸化的有效抑制劑不影響PERK活化，但是損害細(xì)胞對(duì)ER應(yīng)激的適應(yīng)性。ISRIB具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)小鼠模型沒有產(chǎn)生整體毒性［37］。基于早先的報(bào)道，作者認(rèn)為在體外ISRIB對(duì)提高學(xué)習(xí)和記憶能力是有效的，在認(rèn)知過程中，它對(duì)eIF2α磷酸化和ATF4的表達(dá)起下調(diào)作用［38］。綜上所述，PERK的抑制劑有望應(yīng)用于癌癥和認(rèn)知缺陷的治療。

3.4ERAD干預(yù)藥物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）是蛋白清理通路的一種，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白的降解，是機(jī)體的一種保護(hù)反應(yīng)。當(dāng)抑制蛋白清理路時(shí)，將會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，減少UPR依賴的腫瘤的存活。ERAD的小分子修飾抑制劑可以通過直接以蛋白酶體為目標(biāo)或者限制ER相關(guān)降解（ERAD）。蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米和MG132。ERAD的抑制劑包括纈酪肽包含蛋白（VCP，也叫p97），ATP酶抑制劑，例如alkylsulphanyl-1，2，4-triazoles，DBeQ和它的衍生物 ML240和ML241［39，40］。硼替佐米引起細(xì)胞死亡的原因需要更深入的研究，可能通過包括誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制完成其作用。抑制ERAD使ER蛋白酶水解的基因改變可能會(huì)應(yīng)用于UPR依賴的癌癥的治療。

3.5基因治療干預(yù)未折疊蛋白反應(yīng)利用重組病毒方法進(jìn)行基因治療越來越受到人們關(guān)注，傳遞活化的UPR元素到特定的組織中去，這種方法可以避免全身給藥對(duì)多系統(tǒng)的影響。腺相關(guān)病毒（AAV）是目前給大腦傳遞治療基因的不錯(cuò)選擇，它們在試點(diǎn)臨床試驗(yàn)中顯示了其安全性。最新一代AAVs是游離的（因此可能避免了基因突變的影響），它們不會(huì)引起嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，可大規(guī)模的生產(chǎn)為人類使用，一個(gè)人感染轉(zhuǎn)基因之后，它的表達(dá)將持續(xù)很多年［41］。

最近有研究顯示基因治療對(duì)于神經(jīng)組織退化的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有積極影響。例如，在色素性視網(wǎng)膜炎大鼠模型中，AAV調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜的BiP表達(dá)，減輕ER應(yīng)激，恢復(fù)視覺功能。運(yùn)用AAV增強(qiáng)了XBP1s的表達(dá)，減少了由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)退化和青光眼引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失［42，43］。

在帕金森疾病模型中，注射AAV來傳遞BiP到大腦黑質(zhì)，根據(jù)α突觸核蛋白的表達(dá)證實(shí)有顯著的治療作用。使用腺病毒在小鼠的黑質(zhì)中直接表達(dá)XBP1s，在動(dòng)物暴露于帕金森疾病誘導(dǎo)的神經(jīng)毒素下，它減少了多巴胺能神經(jīng)元的損失。在其它疾病中，比如朊病毒相關(guān)疾病，持續(xù)的eIF2α磷酸化可能成為病理反應(yīng)的基礎(chǔ)。利用慢病毒作為載體使異位表達(dá)的GADD34進(jìn)入大腦，可以減少體外朊病毒感染小鼠的神經(jīng)組織退化［44～46］。這些研究均說明在體外基因治療通過傳送活化的UPR元素或下游受體對(duì)減輕ER應(yīng)激水平是有效的。這種療法不影響動(dòng)物生存和病變外的其它組織，可以在發(fā)生疾病的組織局部應(yīng)用。然而，這個(gè)領(lǐng)域尚處于早期階段，還需要更多的研究來證實(shí)利用體外基因治療對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR調(diào)節(jié)通路的影響。

4　小結(jié)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激存在于許多疾病的進(jìn)程中，包括癌癥、糖尿病、自身免疫疾病、肥胖以及神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。許多肝臟疾病的發(fā)生均與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激相關(guān)，包括酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、急性肝衰竭以及肝癌等。雖然目前對(duì)UPR的三個(gè)分支已有了比較深入的認(rèn)識(shí)，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)治療藥物還需要進(jìn)一步探索和研究。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也是一把雙刃劍，既可以通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激治療多種代謝及免疫方面疾病，還可以通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激治療腫瘤。因此，利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)節(jié)劑治療肝臟疾病有廣泛的應(yīng)用前景，但仍需更深入的研究和探索才能對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估。

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（收稿：2014-05-20）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：郭媛媛，女，26歲，碩士研究生

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.027

作者單位：030001太原市山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院肝病科（郭媛媛，張桓虎）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院（任鋒，段鐘平）

通訊作者：張桓虎，E-mail：zhhh31@163.com

Endoplasmic reticulum stress-induced unfolded protein response in medicineGuo Yuanyuan，Ren Feng，Duan Zhongping，et al.Department of Liver Diseases，Second Medical School，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001

【Abstract】Endoplasmic reticulum（ER）homeostasis is perturbed by various pathological conditions，and a given new synthesized unfolded proteins might accumulate in the ER and result in endoplasmic reticulum stress（ERS）.ERS is related to the pathogenesis of the various liver diseases，and some scholars believe that the intervention of ERS will provide new choices for prevention and treatment of liver diseases.This paper will review the unfolded protein response due to ERS，which might be the target for medical intervention for liver diseases.

【Key words】Endoplasmic reticulum stress；Unfolded protein response；Inhibitor；Gene therapy