藥物合成微反應(yīng)過(guò)程芻議

蔣偉 (上虞京新藥業(yè)有限公司，浙江 上虞 312369)

微反應(yīng)器是采用微加工技術(shù)制造的流體流動(dòng)通道，采用的是硝化反應(yīng)，在降低原材料運(yùn)輸費(fèi)用、設(shè)備折舊費(fèi)用及提高產(chǎn)品質(zhì)量等方面有較大優(yōu)勢(shì)[1]。將微反應(yīng)器應(yīng)用到藥物合成領(lǐng)域，可以簡(jiǎn)化藥品合成的步驟、降低污染、提高效率，具有良好的經(jīng)濟(jì)與環(huán)境效益。

1 微反應(yīng)技術(shù)概述

微反應(yīng)器是一種連續(xù)流速反應(yīng)器，其寬度只有數(shù)百微米。在藥物、化工、聚合物與新材料制作等領(lǐng)域均得到了廣泛的應(yīng)用，具有產(chǎn)品收率高，傳質(zhì)、傳熱速度快，催化劑、融合劑使用量少，操作安全性高、難度低等優(yōu)勢(shì)[2]。

微反應(yīng)技術(shù)的開(kāi)發(fā)需要考慮從實(shí)驗(yàn)到實(shí)際生產(chǎn)的各個(gè)過(guò)程，涉及到復(fù)雜的經(jīng)濟(jì)、技術(shù)分析，其最終目的在于降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率，減少對(duì)環(huán)境的污染等。

2 藥物合成微反應(yīng)過(guò)程分析

2.1 生物有機(jī)合成

生物有機(jī)合成是指利用生物反應(yīng)將簡(jiǎn)單化合物和單質(zhì)合成為復(fù)雜化合物的過(guò)程。

第一代有機(jī)合成微生物是合成生物的最簡(jiǎn)單應(yīng)用，目前，研究人員已經(jīng)利用合成生物體研制出下一代清潔可再生生物燃料與稀缺藥物，且技術(shù)已經(jīng)趨于成熟。此外，隨著生物有機(jī)合成技術(shù)的不斷發(fā)展，研究人員開(kāi)始認(rèn)識(shí)到遺傳物質(zhì)的功能，通過(guò)比較自然存在的物種與轉(zhuǎn)基因物種來(lái)選擇更具優(yōu)勢(shì)的合成方法，在合成的安全性、效率性方面都會(huì)有長(zhǎng)足的進(jìn)步。

2.2 有機(jī)金屬試劑參與的連續(xù)合成

一些活潑有機(jī)金屬也是藥物合成的參與者，如有機(jī)鋰試劑反應(yīng)等。但部分有機(jī)金屬的合成也存在較大的技術(shù)難度，如：是否為固體金屬物，催化劑的選擇，固體沉淀等重要工序的操作[3]。對(duì)于固體生成反應(yīng)，可采用超聲技術(shù)防止固體堵塞試劑管道。有機(jī)金屬物參數(shù)超過(guò)有機(jī)金屬試劑，如壓力、溫度是否超出預(yù)定許可范圍，有機(jī)金屬試劑的材質(zhì)是否合適，合成過(guò)程中是否有任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，以上問(wèn)題只要出現(xiàn)一個(gè)，就可考慮放棄連續(xù)合成有機(jī)金屬試劑。如果連續(xù)合成過(guò)程中壓力、溫度等條件都可行性，則可繼續(xù)進(jìn)有機(jī)金屬試劑的合成。

有機(jī)金屬試劑的連續(xù)合成一定要在溫差與壓力適宜的環(huán)境下進(jìn)行，以降低成本、提高安全性和收率。

2.3 氣液兩相反應(yīng)

絕大多的氣體反應(yīng)是催化反應(yīng)，反應(yīng)發(fā)生在氣固層面上，傳質(zhì)、傳熱的效率會(huì)直接影響到反應(yīng)進(jìn)程?，F(xiàn)階段，微反應(yīng)器主要應(yīng)用于氣液兩相反應(yīng)、光學(xué)反應(yīng)和物質(zhì)合成等類型的氣相反應(yīng)中。

微反應(yīng)系統(tǒng)的傳質(zhì)、傳熱效率很高，從而易產(chǎn)生相對(duì)反應(yīng)和速率較快的化學(xué)反應(yīng)，與氣相反應(yīng)不同的是，液相反應(yīng)中的液體通常都帶有黏性，而且比氣體的黏性高出許多，很容易稀釋某些物體，若要進(jìn)行高密度的作業(yè)，就必須建立規(guī)范、完善的操作方法，在壓差較高的條件下進(jìn)行作業(yè)[4]。

2.4 光反應(yīng)連續(xù)合成

光化學(xué)反應(yīng)是一種環(huán)境友好型反應(yīng)，其具有很強(qiáng)的環(huán)保性，但是若想大規(guī)模生產(chǎn)，必須解決微反應(yīng)器中的光源問(wèn)題。

將衍生物進(jìn)行光催化環(huán)加成反應(yīng)，可提高反應(yīng)的效率和選擇性，但必須謹(jǐn)慎把握各項(xiàng)要素及參數(shù)。如在雙Y型微反應(yīng)器中研究芘的光氧化反應(yīng)，必須掌握好物料流速、照射時(shí)間、環(huán)加成產(chǎn)物產(chǎn)率等問(wèn)題。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著時(shí)代的進(jìn)步與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，微反應(yīng)器的在藥物合成領(lǐng)域的應(yīng)用必然會(huì)越來(lái)越廣泛，但是，任何新項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)都會(huì)伴隨著風(fēng)險(xiǎn)，我們一定要遵循市場(chǎng)的規(guī)律，進(jìn)行精確的經(jīng)濟(jì)預(yù)算，嚴(yán)格控制成本。目前，微反應(yīng)器的工藝流程、過(guò)程審核、設(shè)備、操作流程等方面還需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)與創(chuàng)新，最終形成一套完善的生產(chǎn)方法，帶來(lái)更加優(yōu)質(zhì)的藥品，服務(wù)廣大患者。

[1]丁濤,王芳.微/納反應(yīng)器的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景[J].化學(xué)工程師,2010(12).

[2]劉冠穎,方玉誠(chéng),郭輝進(jìn),顧臨,況春江.微反應(yīng)器發(fā)展概況[J].當(dāng)代化工,2010(03).

[3]Wang,Q.A.etal.Large-scalepreparation of barium sulphat?enanoparticles in a high-throughput tube-in-tube microchannelre?actor[J].Chemical Engineering,2009(19).

[4]Ying Y,Chen G W,Zhao Y C. A high throughputmethodolo?gy for continuous preparation of monodispersednanocrystals in mi?crofluidic reactors[J]. ChemicalEngineering Journal, 2008(34).