顱腦損傷加速骨折愈合的機制研究

耿春媛 賈玉慶 冷佳俐

顱腦損傷加速骨折愈合的機制研究

耿春媛 賈玉慶 冷佳俐

臨床工作中由高能量創(chuàng)傷導致的骨折合并顱腦損傷的病例十分常見，而這種病例的骨折愈合速度要比單純骨折或骨折合并其他類型損傷患者快，但機制仍不明確，本文就幾種與骨折合并顱腦外傷時骨折愈合加速主要的相關因素做一綜述。

顱腦外傷；骨折愈合；調節(jié)機制；細胞因子

高能量損傷中不乏四肢長管骨骨折合并顱腦外傷的患者，而這種患者骨折愈合速度比單純骨折或是骨折合并其他類型損傷患者的骨折愈合速度快，待這類患者病情平穩(wěn)后行骨科手術治療時，多數(shù)病例術中發(fā)現(xiàn)骨折纖維連接牢固或已出現(xiàn)大量骨痂，甚至周圍軟組織內出現(xiàn)異位骨化現(xiàn)象[1]。早在1960年Gibson就報道了顱腦外傷合并股骨骨折病例，骨折斷端出現(xiàn)大量的骨痂的現(xiàn)象；1968年Roberts也有報道顱腦外傷后出現(xiàn)異位骨化的現(xiàn)象[2]。隨后，許多學者對這一現(xiàn)象做了進一步研究，顱腦外傷合并骨折患者經(jīng)治療后，骨折愈合速度明顯加快[3-4]，但顱腦損傷如何加速骨折愈合的機制仍不明確?，F(xiàn)階段學者多認為這種現(xiàn)象可能與顱腦損傷后，體液調節(jié)、神經(jīng)調節(jié)的改變，機械刺激等因素有一定關系，本文對這種現(xiàn)象可能的機制綜述如下。

1 體液調節(jié)

顱腦外傷患者血液中可以發(fā)現(xiàn)許多與促進骨折愈合相關的細胞因子，主要包括：骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGF)、轉化生長因子(transforming growth factor beta,TGF)等。這些細胞因子在骨折愈合過程中相互作用，加速骨折愈合。

1.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP 骨形態(tài)發(fā)生蛋白是這些細胞因子中最強大的促成骨因子，也是最早被發(fā)現(xiàn)的促成骨因子。自1979年首次發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白后，眾多學者對其做了一系列研究，其中已經(jīng)公認BMP-2是骨形成蛋白家族中誘導成骨作用最強的分子。Scherbel等[5]在研究中對比脛骨骨折合并腦外傷大鼠與單純脛骨骨折大鼠的BMP表達情況，發(fā)現(xiàn)腦外傷合并脛骨骨折大鼠BMP在骨折局部及髖關節(jié)周圍高表達，而脛骨骨折大鼠只有在骨折局部BMP高表達，他認為腦外傷后BMP異位表達可能是骨折合并腦外傷患者異位骨化原因。郭啟等[6]實驗研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷合并骨折患者BMP-2 mRNA表達較單純骨折組表達增多，從而BMP-2表達增多，促進骨折愈合。有些學者認為顱腦損傷后，體內分泌的個別體液因子與骨形成蛋白可以起到協(xié)同作用，加速促進骨折愈合。

1.2 血管內皮生長因子VEGF 血管形成是骨折愈合的基礎及其他細胞因子作用的基礎，VEGF可以促進毛細血管生成，可以有效改善骨折局部的缺氧狀態(tài)，為骨折局部修復提供更多的營養(yǎng)物質，促進骨折愈合。國外學者[7]對VEGF進行體外試驗發(fā)現(xiàn)，該體液因子對成骨細胞的遷移及分化有一定作用，但對成骨細胞的沒有明顯增殖作用，推測VEGF在骨折愈合中可能起到一定作用?，F(xiàn)階段研究基本已經(jīng)證明VEGF的表達及產(chǎn)生與機體缺氧有直接關系，顱腦外傷后受傷的腦組織處于缺氧狀態(tài)，可以刺激VEGF的產(chǎn)生，VEGF表達增加進而加速骨折修復速度。有實驗研究發(fā)現(xiàn)[8]顱腦外傷合并骨折患者的VEGF在骨折局部高表達，并高于單純骨折患者，從而認為VEFG是顱腦外傷后骨折加速愈合的影響因素之一。

1.3 胰島素樣生長因子IGF 胰島素樣生長因子主要由肝臟分泌的一類結構上類似于胰島素原的蛋白多肽，已知的主要分為IGF-1和IGF-2兩種。有體外試驗[9]已經(jīng)證明IGF加速膠原組織合成，促進軟骨細胞分裂。Wildburger等[10]實驗發(fā)現(xiàn)，IGF水平在顱腦外傷合并骨折患者及單純骨折患者體內逐漸升高，猜測IGF可能與骨折愈合加速有關。孫良智等[11]研究IGF-1在大鼠血清和骨痂組織中的表達，實驗發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷合并骨折患者IGF-1水平3周時高于傷后第二周，而單純骨折及單純顱腦外傷患者無該現(xiàn)象，且骨折合并顱腦損傷組骨折愈合速度明顯快于單純骨折組。所以他認為：IGF-1是顱腦外傷后骨折加速愈合的重要體液因子。

1.4 堿性成纖維生長因子bFGF bFGF最初是從牛的垂體和腦組織的提取分離純化得到的，隨著對其進一步的研究發(fā)現(xiàn)它可以促進人體細胞增殖，分化，在人體發(fā)育節(jié)段發(fā)揮重要作用。bFGF在神經(jīng)組織中大量分布，當神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，其在外周血中表達反應性增多，用于組織修復。張善地等[12]臨床研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷合并骨折患者bFGF表達水平高于單純骨折、單純腦外傷患者，從而認為bFGF是顱腦外傷患者骨折加速愈合的相關因素。有學者[13]在動物實驗中也得到相近結果：顱腦外傷合并骨折組傷后血清bFGF顯著增加，骨折愈合速度加快。汪學軍等[14]、徐執(zhí)揚等[2]認為骨折合并顱腦外傷后bFGF加速骨折愈合的原因可能為以下幾點：（1）顱腦損傷后血清中bFGF含量增加，直接作用于骨折斷端組織，促進骨細胞增殖；（2）bFGF作用于骨折斷端，使更多的干細胞向骨折端遷移、分化，從而加速骨折愈合。

1.5 轉化生長因子TGF-β 轉化生長因子TGF-β是具有多種功能的多肽分子，TGF-β體內分布廣泛，骨組織、軟骨組織和血小板中含量最高。Wildemann B等[15]通過體外實驗已經(jīng)證明TGF-β有促進成骨細胞和軟骨細胞的增殖與分化，并促進膠原合成、骨聯(lián)結素及骨橋蛋白的形成，加速成骨。有學者[16]認為骨折時的斷端血腫內血小板、單核細胞、巨噬細胞等可以分泌TGF-β，導致其高表達。當顱腦外傷合并骨折時，首先由顱腦損傷處血腫內炎癥細胞及血小板分泌TGF-β，通過血腦屏障作用于骨折部位，后由于骨折部位再次釋放TGF-β，再次加大其濃度，促進骨折愈合。另外王守君等[17]在動物研究中發(fā)現(xiàn)顱腦損傷合并骨折組大鼠血清中的TGF-β1顯著降低，骨折局部TGF-β1顯著升高，骨折愈合速度明顯增快，進而推測顱腦外傷后TGF-β1是骨折加速愈合的重要體液因子，并且具有向骨折部位定向趨化功能。馬維等[18]研究發(fā)現(xiàn)骨折合并顱腦外傷患者血清中的TGF-β1水平與單純顱腦外傷患者組上升趨勢一致，均快于單純骨折組。他推測TGF-β1在顱腦合并骨折的患者組前4周中起促進骨折愈合作用。綜上，顱腦外傷合并骨折患者TGF-β促進骨折加速愈合的機制可能為：（1）TGF-β的表達與顱腦損傷有關，顱腦損傷后TGF-β表達升高，作用于骨折加速愈合。（2）骨折后TGF-β除了骨折血腫內炎癥細胞及血小板分泌外，還可以由受損傷的腦組織中的炎癥細胞及血小板分泌，后者通過血液運送至骨折斷端，加大局部濃度。（3）骨折合并顱腦損傷者可以通過炎癥放大趨化作用，使更多的單核細胞、巨噬細胞移動到骨折處，在骨折斷端分泌TGF-β，從而加速骨折修復。

2 神經(jīng)調節(jié)

現(xiàn)階段認為神經(jīng)遞質對骨折修復愈合有一定的作用，在中樞神經(jīng)損傷后，外周神經(jīng)活動增加，使得骨折處神經(jīng)纖維神經(jīng)遞質的釋放增加，從而加速骨折愈合。Hara-1rie等[19]對失神經(jīng)支配的大鼠和正常的大鼠的骨小梁進行對比，發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)支配的大鼠骨小梁密度明顯增加，說明破骨細胞的活動受降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)陽性神經(jīng)纖維調節(jié)。Otfinowski[20]研究不同水平的神經(jīng)損傷對大鼠骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)顱腦損傷及外周神經(jīng)損傷后骨折加速愈合，脊髓損傷后骨折延遲愈合，從而推測脊髓層次的神經(jīng)元的過度活動可以刺激成骨，加速骨折愈合。

3 機械刺激

有學者認為骨折斷端微動可以促進骨折的愈合，孫慶仲等[21]認為，顱腦損傷合并骨折的患者，因為中樞神經(jīng)損傷，骨折斷端存在不同程度的微動，從而加速骨折愈合。但同時國外學者[22]使用骨折內固定方法排除微動因素，觀察顱腦損傷合并骨折及單純骨折患者愈合時間，結果發(fā)現(xiàn)顱腦損傷患者骨折愈合明顯加快，因此他認為機械刺激不是顱腦外傷后促進骨折加速愈合的主要因素。

綜上所述，顱腦損傷后骨折加速愈合可能機制如下：（1）因血腦屏障破壞，由傷后腦組織直接或間接分泌加速成骨因子入血，作用于骨折局部。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，脊髓及外周神經(jīng)系統(tǒng)活動增加，分泌促進骨折愈合神經(jīng)遞質，加速骨折愈合。（3）顱腦外傷后炎癥細胞通過破壞的血腦屏障進入外周血，由于炎癥趨化作用于骨折斷端，分泌促進骨折愈合物質。（4）顱腦損傷后導致腦垂體分泌異常，分泌促進骨折愈合物質，靶向作用于骨折斷端，加速骨折愈合。（5）顱腦損傷后，脊髓神經(jīng)元處于過度活動狀態(tài)，通過電生化機制加速骨折愈合。

相信在對顱腦損傷合并骨折患者骨折加速愈合現(xiàn)象的研究中，發(fā)現(xiàn)更多的促進骨折加速愈合因素，闡明更多加速骨折愈合機制，最終到達可以人工干預骨折愈合速度的地步，這將是臨床治療骨折、骨折延遲愈合及骨不連等一系列骨科棘手問題的新希望。

[1] Kushwaha VP,Garlangd DG.Extremity fractures in the patient with a traumatic brain injury．Am Acad Orthop Surg,1998,6(5)：298-307．

[2] 徐執(zhí)揚，任龍喜．腦外傷合并骨折愈合速度加速的原因探討[J]．實用骨科雜志，2007，13(2)：87-88．

[3] Spencer RF.The effect of head injury on fracture healing：A quantitative assessment[J].J Bone Joint Surg (Br),1987,69(4)：525-528．

[4] Perkins SR,Skirving AP．Callus formation and the rate of healing of femoral fractures in patients with head injuries[J].J Bone Joint Surg (Br),1987,69(4)：521-524．

[5] Scherbel U,Riess P,Khurana JS,et al.Expression of bone morphgenic proteins in rats with and without brain Injury and a tibia fracture[J]．The University of Pennsylvania Orthopaedic Journal,2001,14(1)：85．

[6] 郭啟，張柳.腦外傷對骨折愈合中骨形成蛋白2表達的影響[J].中國修復重建外科雜志，2007，21(10)：1040-1044．

[7] Midy V,Plou?t J．Vasculotropin/vascular endothelial growth factor induces differentiation in cultured osteoblasts[J]．Biochem Biophys Res Commun,1994,199(1)：380-386．

[8] 沈峰，攀海濤，麻松，等.腦外傷合并骨折患者骨折愈合過程中血管內皮生長因子在血清和骨痂中的表達[J].首都醫(yī)科大學學報，2011，32(5)：681-683．

[9] Laustsen PG,Russell SJ,Cui L,et al.Essential Role of Insulin and Insulin-Like Growth Faetor 1 Receptor Signaling in Cardiac Development and Funetion[J].Mol cell Biol,2007,27(5)：1649．

[10] Wildburger R,Zarkovic N,Tonkovic G．Post-traumatic changes in insulinlike growth factor type 1 and growth hormone in patients with bone fractures and traumatic brain injury[J]．Wien Klin Wochenschr,2001，113(3-4)：19-26．

[11] 孫良智，張柳，王守君，等.大鼠股骨骨折合并腦損傷骨折愈合過程中胰島素樣生長因子Ⅰ在血清和骨痂中的表達[J].中國組織工程研究與臨床康復，2006，10(40)：60-62．

[12] 張善地，王應振.腦外傷合并骨折病人血清中堿性成纖維細胞生長因子的研究[J].臨床與實驗醫(yī)學雜志，2010，9(9)：666-668．

[13] Otfinowski J．Heterotopic induction of osteogenesis in the course of neural injury[J]．Patol Pol,1993,44(3)：133-168．

[14] 汪學軍，裴福興，池雷霆，等.骨折合并腦外傷時骨愈合過程中bFGF作用的實驗研究[J].中華骨科雜志，2003，23(1)：54-56．

[15] Wildemann B,Lubberstedt M,Haas NP,et al.IGF-I and TGF-beta 1 incorporated in a poly(D，L-lactide) implant coating maintain their activity over long-term storage-cell culture studies on primary human osteoblast-like cells[J]．Biomaterials,2004,25(17)：3639-3644．

[16] 吳文俠，張柳.分子水平腦外傷對骨折愈合作用機制的研究進展[J].華北煤炭醫(yī)學院學報，2007，9(5)：639-641．

[17] 王守君，張柳，孫良智，等.大鼠股骨骨折合并腦外傷時骨愈合過程中TGF-β1的作用[J].第四軍醫(yī)大學學報，2006，27(15)：1407-1410．

[18] 馬維，牛彥平，張華.合并腦損傷大鼠骨折愈合過程中轉化生長因子β1血清含量及在骨折位點的表達[J].中國組織工程研究與臨床康復，2006，10(42)：88-91．

[19] Hara-Irie F,Amizuka N,ozawa H．Imunohistochemical localization of CGRP-positive nerve fibers at the epiphyseal tyabecules facing the growth plate of rat femurs[J]．Bone,1996,18：29-39．

[20] Otfinowski J．Heterotopic induction of osteogenesis in the course of neural injury[J]．Patol Pol,1993,44：133-168．

[21] 孫慶仲，劉丕熙.合并顱腦外傷的肢體骨折異位骨化及其原因分析[J].中國廠礦醫(yī)學，1998，6：411-412．

[22] Perkins SR,Skirving AP.Callus formation and the rate of healing of femoral fractures in patients with head injuries[J].J Bone Joint Surg (Br), 1987,69(4)：521-524．

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.35.005

；吉林 130000 吉林大學白求恩第一醫(yī)院骨關節(jié)外科（耿春媛 冷佳俐） 吉林大學第四醫(yī)院一汽職工醫(yī)院骨科 （賈玉慶）

冷佳俐 E-mail:lengjiali2008@sina.com