原發(fā)性甲狀腺功能亢進臨床診治研究進展

許 虹

原發(fā)性甲狀腺功能亢進臨床診治研究進展

許 虹

甲狀腺功能亢進癥，是由于甲狀腺合成釋放過多的甲狀腺激素，造成機體代謝亢進和交感神經(jīng)興奮，引起心悸、出汗、進食和便次增多和體質(zhì)量減少的病癥。多數(shù)患者還常常同時有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀。

原發(fā)性甲狀腺功能亢進；臨床診治；研究進展

原發(fā)性甲狀腺功能亢進是一種臨床常見疾病，臨床主要通過實驗室檢查及影像學檢查結果結合患者癥狀及體征進行診斷[1]，而臨床治療方案則以藥物治療、131I放射治療以及手術治療方案為主，其中手術治療效果最佳，但風險性也最大[2]。本研究就目前臨床上原發(fā)性甲狀腺功能亢進的診治研究進展情況進行論述。

1 原發(fā)性甲狀腺功能亢進的發(fā)病因素

原發(fā)性甲狀腺功能亢進病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。?、炎性甲狀腺功能亢進（亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎）、藥物致甲狀腺功能亢進（左甲狀腺素鈉和碘致甲狀腺功能亢進）、妊娠嘔吐性暫時性甲狀腺功能亢進、垂體TSH瘤甲狀腺功能亢進等[3]。臨床上80%以上甲狀腺功能亢進是由于Graves病引起的，Graves病是甲狀腺自身免疫病，患者的淋巴細胞產(chǎn)生了刺激甲狀腺的免疫球蛋白，臨床上我們測定的免疫球蛋白為促甲狀腺素受體抗體（TRAb）[4]。Graves病的病因目前并不清楚，可能與發(fā)熱、睡眠不足、精神壓力大等因素有關。

2 原發(fā)性甲狀腺功能亢進的臨床診斷研究進展

一般原發(fā)性甲狀腺功能亢進疾病通過典型的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查即可明確診斷，其中實驗室檢查項目主要包括總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）等。隨著學術領域?qū)υl(fā)性甲狀腺功能亢進研究的不斷深入，在實驗室檢查項目中還可檢測到多種抗原和抗體，不同的疾病發(fā)展階段細胞因子數(shù)量和種類也存在特異性變化，其中某些抗原基因多態(tài)性或直接影響甲狀腺功能亢進的診治和預后[5]。

2.1 TRAb TRAb作為一種多克隆抗體，包括甲狀腺刺激抗體（TSAb，也稱作甲狀腺刺激性免疫球蛋白）、促甲狀腺激素阻斷型抗體（TSBAb）、甲狀腺生長刺激免疫球蛋白（TGSI）、甲狀腺生長抑制免疫球蛋白（TGII）等[6]。20世紀80年代之后，TRAb檢測開始應用于甲狀腺疾病的臨床診斷參考指標中，并開始快速發(fā)展?，F(xiàn)代已開始在臨床診斷中投放使用第二代診斷藥盒，該藥盒選擇人源化重組促甲狀腺激素(TSH)受體和鼠類單克隆抗體在自身抗體或者TSH包被聚乙烯試管中通過聚乙二醇（PEG）提取TRAb，其靈敏度及特異性均得到大幅度提高[7]。動物放射受體分析（RRA）方案已逐漸被淘汰。甲狀腺功能亢進患者體內(nèi)存在多種甲狀腺成分抗體，其中最為重要的就是TRAb，它能結合甲狀腺濾泡的上皮細胞TSH受體，促進甲狀腺增生的同時加速甲狀腺激素分泌。雖然甲狀腺功能亢進是由于TSAb介導，但疾病嚴重程度并不一定與TSAb滴度相關，主要原因在于甲狀腺功能亢進患者體內(nèi)同時含有TSAb和TSBAb，而這兩種抗體的相對量及其與TSH受體親和力直接決定了生物學效應。臨床實踐表明，TRAb測定對甲狀腺功能亢進疾病早期診斷具有重要意義，特異性可高達100%[8]。還有研究表明，TSAb與GO（Graves眼征）存在密切關系。TRAb濃度檢測對藥物治療患者具有預測療效和停藥復發(fā)與否的指導意義。131I治療患者早期血清TRAb濃度可能會升高，加重臨床癥狀，所以說TRAb檢測還對131I治療中的危險性評估具有重要意義[9]。

2.2 甲狀腺球蛋白（Tg） Tg指的是甲狀腺濾泡的上皮細胞分泌的一種糖蛋白，臨床通過敏感發(fā)光方法可直接區(qū)分Tg正常值與甲狀腺切除手術后低值，現(xiàn)在已開始正式應用于臨床診斷中。幾乎100%甲狀腺功能亢進患者Tg水平都會升高[10]。經(jīng)過治療后若Tg水平仍較高則預示患者療效不佳。一般甲狀腺切除手術后第1天Tg達到峰值，之后逐漸降至正常。

2.3 甲狀腺過氧化物酶（TPO） TPO作為過氧化物酶之一，是甲狀腺激素合成過程中一種重要的酶。甲狀腺功能亢進發(fā)生中TPO發(fā)揮免疫介導作用[11]。有關TPO情況正在深入研究中，其抗原決定簇將是甲狀腺自身免疫疾病防治的重點研究對象。

2.4 細胞毒T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4） CTLA-4是一種T細胞活化負性調(diào)節(jié)因子，與甲狀腺功能亢進的發(fā)病、發(fā)展、緩解都存在密切相關性。研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4胞外可溶性蛋白能有效阻斷機體免疫反應，介導獲得免疫耐受[12]。

2.5 細胞因子 GO發(fā)展的不同階段不同細胞因子發(fā)揮作用，急性期主要是二型干擾素（INF-γ）、白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）等，慢性期則以IL-4、IL-6、IL-10為主[13]。臨床可根據(jù)這些細胞因子的特點判斷病情發(fā)展階段，而選擇性給予處理措施，調(diào)節(jié)細胞因子數(shù)量，達到治療疾病的目的。

3 甲狀腺功能亢進的臨床治療研究進展

甲狀腺功能亢進疾病的治療方案主要包括藥物治療、131I核素放射治療、外科手術治療3種。

3.1 抗甲狀腺功能亢進藥物治療 目前，臨床上常用的藥物治療仍是硫脲類藥物為主。最近研究發(fā)現(xiàn)硫脲類藥物治療療效隨著用藥時間延長而提高，復發(fā)率降低[14]。一般用藥2年的患者療效為60%，其中50%的患者停藥后可能復發(fā)，甲狀腺體積大、吸煙、停藥時TSAb水平增加等是停藥后復發(fā)的高危因素?，F(xiàn)在，有研究表明抗甲狀腺藥物聯(lián)合放射性核素碘治療效果較好，但考慮到前者可能影響后者療效發(fā)揮，一般不推薦作為常規(guī)治療方案，僅用于病情嚴重類患者。丙基硫氧嘧啶在甲狀腺腫保留時間長，對甲狀腺濾泡細胞代謝活性有所降低，細胞對131I攝取能力下降，所以在131I治療前要提前停藥。

3.2131I核素放射治療131I核素放射治療具有價格不貴、治療依從性較好、療效較高等優(yōu)勢，已被廣泛應用于臨床。美國數(shù)據(jù)表明70%甲狀腺功能亢進患者接受131I核素放射治療[15]。實際上，131I核素放射治療可能影響胎兒、少兒生長發(fā)育，學術界仍存在一些爭議。傳統(tǒng)觀念認為小劑量131I核素放射治療后甲狀腺功能低下及復發(fā)概率較低，但有研究發(fā)現(xiàn)131I核素放射治療肌力與遠期甲狀腺功能低下無顯著相關性[16]。對于老年患者、高功能腺瘤及毒性甲狀腺腫患者可選擇高劑量131I核素放射治療，因為老年患者要快速糾正高代謝狀態(tài)，而后兩類患者正常腺體對131I敏感性不高。還有研究發(fā)現(xiàn)131I放射性核素治療會加重GO，但其中87%的患者有吸煙習慣。所以，非特殊情況選擇低劑量131I治療能降低核素碘對甲狀腺濾泡細胞的損壞以及自身抗體的耗竭，阻止GO發(fā)展。

3.3 外科手術治療 中度以上甲狀腺功能亢進患者最有效的治療方法仍是外科手術切除，一般切除80%作用甲狀腺葉及甲狀腺峽部。外科手術治療效果較好?，F(xiàn)在，臨床上有具有完備的手術操作技術體系。外科手術治療適合甲狀腺腫大顯著、高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤、甲狀腺腫大壓迫氣管引起呼吸困難者，手術前需要使用藥物將甲狀腺功能控制在正常范圍。隨著腹腔鏡技術的臨床應用，有研究開始探索內(nèi)鏡下實施甲狀腺切除手術。近些年，有研究者嘗試經(jīng)乳暈、乳溝入路在內(nèi)鏡下實施甲狀腺切除手術，手術效果較高，且頸部無瘢痕[17]。

4 展望

目前，我國甲狀腺功能亢進疾病發(fā)病率明顯上升，研究領域也在探索新的治療方法。有研究報道甲狀腺動脈栓塞對甲狀腺功能亢進治療具有良好的效果。還有研究發(fā)現(xiàn)添加L-camitine營養(yǎng)制劑有利于改善甲狀腺功能亢進患者的臨床癥狀，還能有效防止患者出現(xiàn)骨骼脫鈣[18]。隨著對甲狀腺功能亢進的不斷深入研究，不僅能了解甲狀腺功能亢進的觸發(fā)機制，還有利于研究更加有效的無創(chuàng)治療方案。今后有關甲狀腺功能亢進的研究將更多致力于其發(fā)病機制、病理生理、診治方法等領域。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.6.005

廣西 545007 廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院（許虹）