喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)首發(fā)性精神分裂癥伴有沖動(dòng)與攻擊行為患者興奮躁動(dòng)的影響

嚴(yán)峻，高作惠，龔傳鵬，胡曉華，劉連忠，王宗琴，黃卓瑋

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬精神衛(wèi)生中心，湖北 武漢 430022)

·論 著·

喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)首發(fā)性精神分裂癥伴有沖動(dòng)與攻擊行為患者興奮躁動(dòng)的影響

嚴(yán)峻，高作惠，龔傳鵬，胡曉華，劉連忠，王宗琴，黃卓瑋

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬精神衛(wèi)生中心，湖北 武漢 430022)

目的：探討喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)緩解伴有沖動(dòng)及攻擊行為的首發(fā)精神分裂癥患者興奮躁動(dòng)的療效及可能存在的藥物不良反應(yīng)。方法：采用隨機(jī)分組法，將我院84例伴有攻擊行為的首發(fā)精神分裂癥患者分為合并用藥組(喹硫平加丙戊酸鈉)及單獨(dú)用藥組(喹硫平)，比較兩組患者在治療6周內(nèi)其外顯行為量表、陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表、陽(yáng)性癥狀量表、陰性癥狀量表、副反應(yīng)量表及不良反應(yīng)發(fā)生率上的差異。結(jié)果:84例病例中脫落3例，實(shí)際參與研究81例；其中由外顯行為量表結(jié)果可知，兩組患者治療2周后癥狀均有所好轉(zhuǎn)(t合并用藥組=6.241，t單獨(dú)用藥組=4.352，P<0.01)，但在治療4周兩組間療效出現(xiàn)一定差異，且合并用藥組優(yōu)于單獨(dú)用藥組(t4周=9.324，t6周=13.24，P<0.01)；而陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表結(jié)果同樣顯示，隨著治療時(shí)間的加長(zhǎng)，合并用藥組的治療效果要優(yōu)于單獨(dú)用藥組(F=9.543，P<0.05)；另外，兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)上陽(yáng)性癥狀量表同樣存在差異(t4周=9.295，t6周=10.342，P<0.01)；此外，由副反應(yīng)量表(TESS)及不良反應(yīng)情況可知，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且TESS評(píng)分僅在用藥2周后出現(xiàn)過(guò)差異(t=4.147，P<0.05)。結(jié)論：對(duì)伴有攻擊行為的首發(fā)精神分裂癥患者給予喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉相較于單獨(dú)使用喹硫平，前者療效顯著，且兩者的不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)。

喹硫平； 丙戊酸鈉； 首發(fā)； 精神分裂癥； 攻擊行為

眾所周知，精神分裂癥由于疾病的特殊性及復(fù)雜性，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)法給予完整解釋。因此，精神科專業(yè)醫(yī)生多根據(jù)患者在診療中出現(xiàn)的臨床癥狀給予對(duì)應(yīng)的抗精神科藥物治療。而目前研究顯示，部分患者在發(fā)病急性期可出現(xiàn)興奮躁動(dòng)及攻擊行為，這種行為往往與其存在的幻聽、緊張、妄想等精神病性癥狀有關(guān)[1-2]。而這些行為的存在，不僅不利于醫(yī)護(hù)人員正常的醫(yī)療護(hù)理，往往還會(huì)導(dǎo)致患者自身傷害[3]，因此藥物的起效速度及效果是目前人們較為關(guān)心的問(wèn)題。而以往推薦的治療措施多是采用喹硫平、奧氮平、利培酮等一線抗精神病藥物進(jìn)行單一治療[4]。但研究證實(shí)，僅僅使用一種藥物并不能快速緩解患者攻擊性行為[5]，因此，有研究建議采用一線藥物聯(lián)合丙戊酸鈉的方法進(jìn)行治療。然而，目前對(duì)于奧氮平、利培酮聯(lián)合丙戊酸鈉報(bào)道較多，但對(duì)于喹硫平報(bào)道較少。因此，本研究通過(guò)隨機(jī)區(qū)組法，探討在聯(lián)合用藥及單獨(dú)用藥情況下患者興奮及沖動(dòng)行為的緩解情況，并對(duì)丙戊酸鈉在首發(fā)精神分裂癥患者治療中的輔助作用以及聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行分析，以期望為臨床合理用藥提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2013年2月至2014年1月經(jīng)我院確診收治的沖動(dòng)伴有攻擊行為的首發(fā)精神分裂癥患者共計(jì)84例為研究對(duì)象，并將其隨機(jī)分入合并用藥(喹硫平加丙戊酸鈉)組或單獨(dú)用藥(喹硫平)組；即按患者就診順序由1～84編號(hào)，從隨機(jī)數(shù)字表任意位置開始，選取84個(gè)數(shù)字并與患者編號(hào)對(duì)應(yīng)，在依據(jù)隨機(jī)數(shù)除2求得余數(shù)，其中整除患者歸入合并用藥組、余1則歸入單獨(dú)用藥組，若出現(xiàn)分布不均時(shí)將待處理編號(hào)按以上順序再次分組直至兩組患者人數(shù)相同。其中合并用藥組42例，男22例，女20例，平均年齡(33.2±12.3)歲，平均病程(1.1±0.3)年；單獨(dú)用藥組42例，男21例，女21例，平均年齡(33.9±11.8)歲，平均病程(1.2±0.6)年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者在性別、年齡、病程等方面差異均未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可納入統(tǒng)計(jì)分析。以上患者入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) 符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有攻擊、沖動(dòng)等行為特征顯著；(2) 外顯攻擊行為量表(modified overt aggression scales，MOAS)得分≥4；(3) 60≤陽(yáng)性和陰性癥狀量表得分(positive and negative syndrome scale，PANSS)≤120；(4) 年齡18～60歲；(5) 患者初中及以上學(xué)歷且自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 存在嚴(yán)重腦器質(zhì)性疾病、全身性疾病及其他可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的疾??；(2) 既往有藥物濫用史；(3) 處于哺乳期、妊娠或計(jì)劃妊娠的婦女。

1.2 治療方法

考慮患者曾用藥物可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響，故服用抗精神類藥物患者均逐步停藥4～5 d，再由專業(yè)醫(yī)師針對(duì)患者病情情況選擇適當(dāng)藥物劑量，其大致用藥劑量如下：合并用藥組：喹硫平初始劑量150～200 mg·d-1，最大用藥劑量750～800 mg·d-1，丙戊酸鈉緩釋片初始劑量250～500 mg·d-1，最大劑量1 000～1 500 mg·d-1；單獨(dú)用藥組：喹硫平初始劑量200～250 mg·d-1，最大劑量750～800 mg·d-1。當(dāng)治療效果滿意或患者出現(xiàn)無(wú)法耐受情況時(shí)，則維持原劑量或進(jìn)行減量處理。若患者出現(xiàn)睡眠障礙時(shí)可適當(dāng)給予小劑量苯二氮卓類藥物，但不聯(lián)用其他抗精神類藥物。所有患者均進(jìn)行6周治療，并分別在治療2、4、6周由相應(yīng)評(píng)定者對(duì)藥物治療效果及安全性進(jìn)行評(píng)估。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

分別對(duì)患者在治療前及治療2、4、6周進(jìn)行MOAS、PANSS、陽(yáng)性癥狀量表(scale for assessment of positive symptoms,SAPS)、陰性癥狀量表(scale for assessment of negative symptoms, SANS)、副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分，并對(duì)兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。其中，所得評(píng)分分值越低，則提示治療效果越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者M(jìn)OAS評(píng)分情況比較

數(shù)據(jù)顯示，兩組患者自治療2周后其MOAS評(píng)分均較治療前有一定程度下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t合并用藥組=6.241，t單獨(dú)用藥組=4.352，P<0.01)；此外，從治療4周起兩組在MOAS評(píng)分上差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t4周=9.324，t6周=13.24，P<0.01)，詳見(jiàn)圖1。

2.2 兩組PANSS評(píng)分情況分析

由治療不同時(shí)間段PANSS總分可知，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.668，P<0.05)，且治療效果與治療時(shí)間存在交互作用(F=9.543，P<0.05)，治療2周時(shí)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

2.3 兩組SAPS及SANS評(píng)分比較

結(jié)果顯示：兩組患者SAPS得分從治療2周起就存在組內(nèi)差異(t合并用藥=5.241，t單組用藥=4.234，均P<0.05)，而在治療4周時(shí)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t4周=9.295，t6周=10.342，P<0.01)；而SANS得分在治療2、4及6周時(shí)，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t2周=0.883，t4周=0.772，t6周=0.673，均P>0.05)。詳見(jiàn)圖2、3。

a 組間比較，P<0.01

圖1 兩組患者M(jìn)OAS評(píng)分比較

Fig 1 MOAS scores between the two groups of patients

2.4 安全性分析

治療期間，合并用藥組共發(fā)生24例不良反應(yīng)，單獨(dú)用藥組為23例，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.781，P>0.05)，且兩組不良反應(yīng)均較輕微，在給予相應(yīng)治療后明顯好轉(zhuǎn)。而經(jīng)由TESS評(píng)分結(jié)果顯示，僅在治療2周末單一用藥組得分略低于合并用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.147，P<0.05)，而治療其他時(shí)間點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2、圖4。

平行四邊形內(nèi)容是義務(wù)教育階段“圖形與幾何”學(xué)習(xí)領(lǐng)域的重要組成部分，涵蓋直觀幾何、度量幾何（如平行四邊形面積）、演繹幾何、變換幾何和坐標(biāo)幾何（分布在教材習(xí)題中）等多個(gè)領(lǐng)域，是培育學(xué)生空間觀念、運(yùn)算能力、推理能力、幾何直觀與符號(hào)意識(shí)等數(shù)學(xué)素養(yǎng)的良好素材．它的教材內(nèi)容分布在義務(wù)教育的3個(gè)學(xué)段，較好地體現(xiàn)了“螺旋式”編排理念．因而研究者擬以平行四邊形內(nèi)容為例，采用量化分析與質(zhì)性描述相結(jié)合的方式，力求較為精準(zhǔn)地刻畫現(xiàn)行中小學(xué)數(shù)學(xué)教材內(nèi)容的螺旋式編寫特點(diǎn)，分析其螺旋式編寫的經(jīng)驗(yàn)、不足及改進(jìn)方式，期望能為數(shù)學(xué)教材建設(shè)、改進(jìn)教學(xué)，進(jìn)而增強(qiáng)學(xué)生數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)效果的累積效應(yīng)提供參考．

表1 兩組PANSS總分情況

Tab 1 PANSS total scores in two groups

組間比較，aP<0.05; bP<0.01

圖2 兩組患者SAPS評(píng)分

Fig 2 Two groups of patients’ SAPS scores

圖3 兩組患者SANS評(píng)分

Fig 3 Two groups of patients’ SANS scores

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

Tab 2 Analysis of the incidence of adverse events in each group

3 討 論

研究證實(shí)[6]，喹硫平對(duì)于緩解精神分裂癥患者攻擊癥狀具有較好效果，其通過(guò)拮抗5-羥色胺2A受體、組胺H1受體、α1腎上腺素受體從而達(dá)到減輕興奮癥狀、控制攻擊行為的作用。而對(duì)于丙戊酸鈉，目前認(rèn)為該藥物主要作用于γ-氨基丁酸的神經(jīng)傳遞環(huán)節(jié)，其通過(guò)增加抑制性氨基丁酸含量從而起到穩(wěn)定心境及抗癲癇的作用; 此外，丙戊酸鈉還可抑制5-HT，而5-HT降低有助于減少攻擊行為的產(chǎn)生[7]。但是聯(lián)合用藥并非是將具有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合使用即可達(dá)到增強(qiáng)療效的作用，雖然國(guó)內(nèi)研究大多認(rèn)為[8]，在疾病的急性發(fā)作期，采取抗精神病藥物聯(lián)合心境穩(wěn)定劑有助于減少患者出現(xiàn)行為紊亂的幾率，并改善患者治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但該結(jié)論還需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。但是，也有學(xué)者不贊同以上觀點(diǎn)。如許秀峰[9]認(rèn)為，依據(jù)發(fā)達(dá)國(guó)家目前治療原則，采用聯(lián)合用藥易引發(fā)藥物不良反應(yīng)，且由于藥物間相互作用，聯(lián)合用藥并不一定能提高治療效果。此外，有臨床報(bào)道稱喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉可引起惡性綜合征[10]。因此，采取喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉是否真具有臨床應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步分析。

a 組間比較，P<0.05

圖4 兩組TESS評(píng)分分析

Fig 4 TESS score analysis in two groups

本研究結(jié)果顯示，喹硫平合并丙戊酸鈉在緩解患者沖動(dòng)與攻擊行為中明顯優(yōu)于單獨(dú)使用喹硫平，如前者M(jìn)OAS、PANSS、SAPS評(píng)分均低于后者相應(yīng)評(píng)分，表明合并用藥對(duì)興奮躁動(dòng)等行為具有很好的改善作用，且前后兩者間差異在治療2周時(shí)即可顯現(xiàn)出來(lái)，而這個(gè)結(jié)果與王永欽等[11]結(jié)論相符合，但兩組在SANS評(píng)分中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，對(duì)于合并用藥的安全性問(wèn)題，雖然前后兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60%、56.1%，且前者有2例患者因無(wú)法耐受頭疼所引發(fā)的不適而主動(dòng)提出退出研究，由于個(gè)體差異對(duì)于疼痛具有不同耐受程度，且頭疼為用藥后較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組間在安全性上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.781，P>0.05)，該結(jié)論與TESS結(jié)果相符合。由此可知，聯(lián)合用藥在一定范圍內(nèi)并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。

綜上所述，喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉治療伴有沖動(dòng)與攻擊行為的首發(fā)性精神分裂癥效果顯著，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相較于單用喹硫平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但鑒于此次納入研究病例較少，后續(xù)仍需進(jìn)行大量、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

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Effects of quetiapine combined with sodium valproate on agitation and impulsive aggressive behavior in patients with first-episode schizophrenia

YAN Jun，GAO Zuo-hui，GONG Chuan-peng，HU Xiao-hua，LIU Lian-zhong，WANG Zong-qin，HUANG Zhuo-wei

(MentalHealthCenterAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan430022，China)

Objective: To discuss the efficacy and adverse effects of quetiapine combined with valproate in alleviating impulsive and aggressive behavior associated with first-episode schizophrenia patients. Methods: A randomized method， 84 cases of aggressive behavior associated with first-episode schizophrenia patients in our hospital were divided into combination therapy group (quetiapine+VPA) and monotherapy group(quetiapine)， two groups of patients were compared for 6 weeks’ treatment by modified overt aggression scale， positive and negative symptom scale， positive symptom scale， negative syndrome scale, treatment emergent symptom scale and the incidences of adverse reactions. Results: 84 cases， shedding three cases， 81 cases of actual participation in the study; by the modified overt aggression scales results， the symptoms of two groups of patients were improved after two weeks, treatment(tcombination therapy group=6.241，tmonotherapy group=4.352，P<0.01)， but after the four weeks of treatment， there was difference between the two groups， and the effect of combination therapy group was better than that of monotherapy group (t4week=9.324，t6week=13.24，P<0.01); and positive and negative syndrome scale results also showed that with time of treatment lengthening， the effect of combination therapy group was superior to monotherapy group (F=9.543，P<0.05). On two different treatment time points， the results of scale for assessment of positive symptoms there were also differences (t4week=9.295，t6week=10.342，P<0.01). In addition， by the results of treatment emergent symptom scale(TESS) and adverse reactions seen in both groups of patients， the incidences of adverse reactions had no significant differences， and the TESS scores after two weeks’ treatment had differences(t=4.147，P<0.05). Conclusion: Compared to quetiapine， the effect of quetiapine combined with valproate is significant， and the incidences of adverse events between the two groups have no differences．

quetiapine; valproate; starter; schizophrenia; aggressive behavior

2014-12-30

2015-03-23

嚴(yán)峻(1980 -)，男，湖北武漢人，主治醫(yī)師。E-mail:752091256@qq.com

嚴(yán)峻，高作惠，龔傳鵬，等.喹硫平聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)首發(fā)性精神分裂癥伴有沖動(dòng)與攻擊行為患者興奮躁動(dòng)的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):567-571.

R749.3

A

1671-6264(2015)04-0567-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．015