棕色脂肪和米黃色脂肪研究進展

摘 要：脂肪組織不僅是機體能量儲存的主要場所，也是重要的內(nèi)分泌器官。根據(jù)脂肪顏色的不同，動物脂肪組織可分為白色脂肪（WAT）、棕色脂肪（BAT）和米黃色脂肪（Beige）。WAT以甘油三酯的形式儲存能量，而BAT是動物非顫抖性產(chǎn)熱的主要場所。在一定外界環(huán)境刺激下，WAT可以生成一種與BAT功能類似的細胞，稱之為Beige細胞。論文對棕色脂肪和米黃色脂肪的功能、增殖與分化機制進行了綜述，并對其在畜牧業(yè)中的應用進行了展望。

文獻標識碼：A

文章編號：1007－5038（2015）10－0095－05

收稿日期：2015－04－16

基金項目：國家自然科學基金項目（31402053）；山西省回國留學人員科研資助項目（2014－039）；山西農(nóng)業(yè)大學科技創(chuàng)新基金項目（20132－01）

作者簡介：劉向東（1990－），男，山西大同人，碩士研究生，主要從事肌肉和脂肪研究。＊通訊作者

白色脂肪組織（WAT）是動物中最先發(fā)現(xiàn)的脂肪組織。在體重正常的人類中，WAT的含量可占到總體重的20%～25%。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式儲存能量。在相應的酶、激素等的作用下，這些脂肪可進一步分解為脂肪酸，提供能量。此外，WAT在維持機體體溫方面起到重要作用。

棕色脂肪組織（BAT）是在20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的，該組織含有大量富含鐵元素的線粒體，可高效地將化學能轉(zhuǎn)化為熱能 ［1］，是哺乳動物非顫抖性產(chǎn)熱的主要場所 ［2］。除了自身存在外，長時間寒冷環(huán)境也會誘導BAT的產(chǎn)生和激活。

除了上述2種脂肪組織外，近年來還發(fā)現(xiàn)了另一種脂肪組織，被稱為米黃色脂肪（Beige）。研究表明，在特定環(huán)境刺激下，部分WAT也大量表達解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），成為有產(chǎn)熱能力的脂肪組織。這些脂肪細胞在外形上與BAT中的脂肪細胞相似，呈多房性脂滴形態(tài)，細胞中含有大量的線粒體 ［3］。

BAT和Beige是目前生物醫(yī)學領域的研究熱點。許多代謝類疾病，包括肥胖、Ⅱ型糖尿病、心臟病等均與BAT和Beige密切相關(guān)。本文將對BAT 和Beige進行綜述，并對其在畜牧業(yè)中的應用進行了展望。

1 棕色脂肪組織與米黃色脂肪

1．1 起源及分布

BAT早在胚胎發(fā)育中期就已經(jīng)形成。研究表明，BAT起源于中胚層前體細胞。這些細胞表達特定蛋白Myf5和Pax7，在特定的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下，可進一步分化為肌肉細胞或是BAT ［4－5］。現(xiàn)有研究已經(jīng)證實，幾乎所有哺乳動物的BAT都有明確的解剖學位置。例如，嚙齒類動物和小型哺乳動物的BAT主要分布于肩胛骨和胸部區(qū)域。Heaton J M與Lidell ME等發(fā)現(xiàn)，嬰兒的BAT存在于肩胛骨間，且在成年之后會消失。

早在30多年前，科學家在小鼠、大鼠、貓的WAT解剖學位置發(fā)現(xiàn)了呈多房并含有UCP1的脂肪細胞。在寒冷條件刺激下，這些細胞得更加明顯 ［6－7］。隨后研究表明，長期對小鼠進行β3－腎上腺素受體激活劑處理同樣可以導致相同的現(xiàn)象 ［8］。

關(guān)于Beige細胞的起源，現(xiàn)尚存爭議。鑒于皮下Beige并不表達生肌因子5（Myogenic factor 5，Myf5），科學家認為Beige與BAT可能源于不同的細胞系。對于WAT中的Beige，關(guān)于其是由WAT轉(zhuǎn)化還是由特定前體細胞分化，還存在爭議。Himms－Hagen J等 ［9］研究發(fā)現(xiàn)，Beige源于已存在的WAT，因此，他們把這些細胞稱為另一種成熟脂肪細胞。隨后，Cinti A ［10］和其他科學家通過對單房白色脂肪進行寒冷或β －3腎上腺激活劑處理，發(fā)現(xiàn)有大量的Beige脂肪生成，為Beige來源于WAT提供了有力證據(jù)。然而，Wang Q A等 ［11］的研究為Beige的起源提出了另一種假設。利用LacZ標記技術(shù)，研究者將WAT中成熟的脂肪帶上標記，然后將轉(zhuǎn)基因小鼠進行寒冷刺激或?qū)ⅵ?－腎上腺素受體激活。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腹股溝皮下有大量含有UCP1表達的脂肪細胞，而這些細胞并沒有攜帶LacZ，證實了大部分的Beige脂肪來源于脂肪前體細胞，而非已存在的白色脂肪組織。除此之外，Lee Y H等 ［12］也發(fā)現(xiàn)，在小鼠血管周圍脂肪中的前體脂肪細胞既可以分化為Beige，也可以分化為WAT。

1．2 棕色脂肪與米黃色脂肪在機體代謝中的作用

BAT與Beige的主要功能是燃燒多余脂肪。由于激活的BAT與Beige能夠代謝大量血脂，因此，通過增強BAT和Beige的活動可消耗體內(nèi)脂肪，減輕體重。此外，BAT和Beige還可改善機體新陳代謝，提高葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。2011年，Seale P等 ［13］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)激活的BAT細胞中超表達PR結(jié)構(gòu)域16（PR domain 16，PRDM16），小鼠的葡萄糖耐受性得到明顯改善。Bostrom P等 ［14］研究表明，給小鼠注入鳶尾素（Irisin）同樣可提高小鼠的葡萄糖耐受性。除此之外，一些分布在血管周圍的BAT還能夠預防動脈粥樣化的發(fā)生。

BAT與Beige的產(chǎn)熱依賴于UCP1。UCP1是鏈脂肪酸活化蛋白，只存在于BAT和Beige細胞的線粒體內(nèi)膜中。UCP1可催化質(zhì)子透過線粒體膜，抵消由電子傳遞鏈（ETC）產(chǎn)生的電化學梯度差 ［15－16］。當細胞缺少UCP1時，線粒體膜內(nèi)外的梯度差只能通過形成ATP來消除。而當ATP飽和后，質(zhì)子不能輕易進入ETC，線粒體中的氧化產(chǎn)熱停止。由UCP1維持的質(zhì)子梯度可以加速氧化產(chǎn)熱，并不受飽和的ATP濃度限制 ［1］。

1．3 棕色脂肪與米黃色脂肪的基因表達

除起源不同外，棕色脂肪（Brown）與米黃色脂肪（Beige）最明顯的區(qū)別在于二者的基因表達。BAT在基礎（未刺激）條件下，UCP1的表達量很高，而Beige細胞只有在一些激活因子的作用下，如β－腎上腺素受體激活物或過氧化物酶增殖物激活受體－γ（peroxisome proliferater－activated receptor－γ，PPAR－γ）UCP1才會表達 ［1，17］。除UCP1外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)Beige和BAT在許多基因的表達水平上有所不同，如轉(zhuǎn)錄因子（Zic1和Tbx15）、與新陳代謝相關(guān)的蛋白（Slc27a1）、與炎癥通路相關(guān)的蛋白（CD40和CD137） ［18－19］。此外，Beige具有顯著的可塑性。Beige可同時作為脂肪的存儲和代謝器官，而BAT主要是進行脂肪的氧化燃燒。

2 棕色脂肪組織與米黃色脂肪組織分化調(diào)節(jié)

鑒于在能量代謝中的重要作用，動物體內(nèi)棕色脂肪組織與米黃色脂肪組織的分化受到了多種因素的調(diào)節(jié)。這些因素包括轉(zhuǎn)錄因子、生長因子、microRNA及一些分泌蛋白，正是這些多樣的調(diào)節(jié)，保證了機體的正常功能。

2．1 轉(zhuǎn)錄因子

2．1．1 PR結(jié)構(gòu)域16 PRDM16是BAT分化過程中最重要的轉(zhuǎn)錄因子 ［20］。PRDM16可誘導產(chǎn)熱基因、BAT特有基因的表達，以及線粒體的合成。研究表明，如在成肌細胞和WAT前體細胞超表達PRDM16，可促使二者轉(zhuǎn)化為含有UCP1和產(chǎn)熱能力的脂肪細胞 ［4］。PRDM16主要通過與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，實現(xiàn)調(diào)節(jié)其活性的目的，這些轉(zhuǎn)錄因子包括CCAAT／增強子結(jié)合蛋白 －β（CCAAT－enhancerbinding protein －β，C／EBP －β），PPAR－γ，PPAR－α和PGC－1α ［4，21］。此外，PRMD16可抑制部分WAT特有基因的表達。研究表明，敲除PRDM16可導致BAT的產(chǎn)熱功能消失，并使WAT和肌肉特有基因的表達量升高 ［4，20］。

PRDM16不僅對BAT的分化至關(guān)重要，在Beige脂肪細胞形成過程中同樣發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，WAT向Beige轉(zhuǎn)化伴隨著大量PRDM16的表達，特別是在腹股溝的WAT ［13］。在小鼠中，過量表達PRDM16可刺激Beige發(fā)生，抵消飲食導致的肥胖并改善糖耐量。相反，減少PRDM16的表達會抑制皮下脂肪產(chǎn)熱過程，降低Beige的生成 ［13，22］。

2．1．2 過氧化物酶體增殖激活受體伽馬共激活劑1－α 過氧化物酶體增殖激活受體伽馬共激活劑1 （peroxisome proliferator－activated receptor gamma coactivator 1，PGC－1）是細胞中一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與了眾多基因的表達調(diào)控。目前已知的亞型有三種，分別為PGC－1α、PGC－1β和PRC。由于PGC－1α是線粒體生物合成和氧化代謝的主要調(diào)控因子，因此在腎臟、肝臟、肌肉等氧化代謝旺盛的組織中表達較高 ［23］。PGC－1α可被p38磷酸化并激活，激活后的PGC－1α與PPAR－α、PPAR－γ、甲狀腺受體和其他因子共同作用，調(diào)控產(chǎn)熱基因的表達 ［24－25］。研究表明，小鼠全身敲除PGC－1α后，在寒冷條件下表現(xiàn)為產(chǎn)熱障礙 ［26］。除此之外，PGC－1α 對cAMP誘導的線粒體生物學合成和產(chǎn)熱也是必不可少的 ［27］。

此外，一些轉(zhuǎn)錄因子可通過干擾PGC－1α的活性抑制產(chǎn)熱。例如視網(wǎng)膜母細胞瘤家族pRb（Rb1）和p107（Rbl1）通過抑制PGC－1α的轉(zhuǎn)錄，抑制WAT棕色基因的表達 ［28－29］。

2．1．3 過氧化物酶增殖物激活受體－γ、CCAAT／增強子結(jié)合蛋白－α、β 過氧化物酶增殖物激活受體－γ （peroxisome proliferator－activated receptor－γ，PPAR－γ）對于所有類型脂肪細胞，包括BAT的發(fā)育都是不可或缺的。在受β －腎上腺素刺激后，PPAR－γ通過控制BAT特有基因以及UCP1的表達調(diào)控BAT的分化 ［30－31］。CCAAT／增強子結(jié)合蛋白 －α （CCAAT－enhancer－binding protein－α，C／EBP－α）的功能是維持PPAR－γ的表達，兩者共同作用，通過調(diào)控特定基因轉(zhuǎn)錄，促進和維持脂肪狀態(tài)分化。C／EBP －β在Beige的形成過程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。研究表明，C／EBP －β的缺失會導致產(chǎn)熱作用障礙，而增加白色脂肪組織中C／EBP －β的含量，可誘導其表現(xiàn)出BAT的特性 ［21，32］。在寒冷條件下，小鼠體內(nèi)C／EBP －β會大量表達，同時伴隨著Beige細胞的形成 ［33］。此外，在白色脂肪中，β －腎上腺素興奮劑可通過由mi－RNA調(diào)控的Hoxc8降解，從而促進C／EBP －β的表達 ［34］。

2．2 生長因子

2．2．1 成纖維細胞生長因子21（FGF21） FGF21是由脂肪細胞分泌的一種生長因子 ［35］，可參與調(diào)節(jié)機體能量代謝，對適應性產(chǎn)熱的調(diào)控起重要作用。在寒冷條件下，WAT和BAT中的FGF21的表達會上升。在WAT中，F(xiàn)GF21表達的增加可促進PGC－1α表達，進而促使Beige脂肪細胞的發(fā)育［35－36］。

2．2．2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP7） BMP7通過調(diào)節(jié)PRDM16在Brown和WAT前體細胞的分布，影響B(tài)AT與Beige的形成。Tseng Y H等 ［37］研究表明，BMP7的表達足以誘導間充質(zhì)干細胞直接分化為棕色細胞。因而，在小鼠中過量表達BMP7可增加能量消耗，減輕由能量過剩導致的肥胖癥。

2．3 microRNAs（miRNAs）

miRNAs是沒有編碼功能的RNA，可通過抑制mRNA翻譯及破壞mRNA穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)目的基因的表達。在BAT及Beige形成中，miRNAs同樣起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在BAT分化過程中，miRNA通過參與對PRDM16和C／EBP －β表達及活性的調(diào)控，對棕色脂肪分化進行調(diào)節(jié) ［38］。

小RNA－133（microRNA－133，miR133）可直接作用于PRDM16，抑制其表達，進而抑制Beige和Brown的形成。寒冷條件下，miR－133的表達降低，而PRDM16含量升高，產(chǎn)熱基因的表達也隨之升高 ［39］。小鼠WAT中，缺少miR－133會導致PRDM16和Beige含量上升 ［40］。

小RNA－155（microRNA－155，miR－155）主要通過C／EBP －β調(diào)控BAT及Beige形成。研究表明，在脂肪前體細胞中過量表達miR－155可抑制C／EBP－β的所有同分異構(gòu)體表達，證明了C／EBP －β是miR－155的靶基因。在小鼠中，miR－155的沉默會導致BAT和Beige明顯增加。相反，過量表達miR－155導致BAT含量的降低，且其活性受到不可逆的破壞。將敲除miR－155的小鼠置于寒冷的條件下，小鼠體內(nèi)UCP1和PGC－1的表達量也明顯提高 ［41］。此外，miR－155可抑制PGC－1α的表達；miR－155的沉默伴隨著PGC－1α表達量升高 ［42－43］。

2．4 其他分泌性蛋白

2．4．1 鳶尾素（Irisin） Irisin是最新發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)控BAT及Beige的分泌性蛋白。哈佛大學Spiegelman課題組在研究PGC－1α轉(zhuǎn)基因小鼠的過程中發(fā)現(xiàn)了一種受PGC－1α調(diào)控的基因，F(xiàn)ndc5。Fndc5的產(chǎn)物是由肌細胞分泌的一種蛋白，他們稱其為Irisin。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Irisin可通過特定的途徑作用于Beige前體細胞，促進WAT棕色化。鍛煉是促進Irisin濃度升高的途徑之一；Irisin表達量的升高可刺激WAT棕色化，提高葡萄糖耐受性［44］。

2．4．2 利鈉肽（NPs） NPs家族包括atrial NP （ANP）、Brain NP（BNP）和C－typeNP（NP） ［1］。其中ANP和BNP是在心臟功能障礙或壓力過大的情況下由心臟所分泌。Bordicchia等發(fā)現(xiàn)，在體外使用ANP處理脂肪前體細胞可誘導產(chǎn)熱過程。小鼠中注入BNP可誘導BAT與腹股溝WAT中UCP1的表達，促進機體能量消耗。此外，NPs還可通過激活PKG信號通路，誘導WAT棕色化。

3 小結(jié)

BAT與Beige在機體能量代謝方面起著關(guān)鍵作用，目前關(guān)于二者的研究主要集中在嚙齒類動物及其來源的細胞系，還未應用于臨床上，在畜牧獸醫(yī)領域的研究則更少。如果能清楚BAT與Beige在家畜體內(nèi)的分布狀況，闡明其分化機制，發(fā)現(xiàn)特定的調(diào)控蛋白與信號通路，必將促進畜牧業(yè)生產(chǎn)效率的提高。例如，在寒冷狀況下，通過促進WAT向Beige的轉(zhuǎn)化，或延長BAT的存在期及促進前體細胞向BAT轉(zhuǎn)化，將極大地提高家畜，特別是初生仔畜的御寒能力，提高其成活率。