初診2型糖尿病患者采用吡格列酮治療時(shí)腸源性內(nèi)毒素水平的變化及臨床意義*

何 旺 賈 真 徐建萍

西安市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(西安 710002)

初診2型糖尿病患者采用吡格列酮治療時(shí)腸源性內(nèi)毒素水平的變化及臨床意義*

何 旺 賈 真 徐建萍△

西安市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(西安 710002)

目的:探討初診2型糖尿病以吡格列酮治療時(shí)腸源性內(nèi)毒素水平變化及臨床意義。方法:選取初診2型糖尿病120例，以數(shù)表格法分二甲雙胍組與吡咯列酮組，每組60例，均給予飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法等生活方式干預(yù)，在此基礎(chǔ)上二甲雙胍組給予二甲雙胍治療，吡咯列酮組給予吡咯列酮治療，療程3個(gè)月，觀察治療前后TG、TC、內(nèi)毒素等指標(biāo)變化。結(jié)果:兩組治療后的TC、HbAIc、FPG、INS、2hINS、HOMA-IR均較治療前明顯下降(P<0.05)，NO較治療前升高(P<0.05)，治療后吡咯列酮組內(nèi)毒素、NO、HOMA-IR水平明顯較二甲雙胍組改善更為明顯(P<0.05)；Pearson相關(guān)性分析顯示內(nèi)毒素下降程度與HOMA-IR降低程度之間具有正相關(guān)性(P<0.05)，與NO之間具有負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論:初診2型糖尿病患者采用吡咯列酮治療能明顯降低患者腸源性內(nèi)毒素水平，內(nèi)毒素水平的改善可能是患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及內(nèi)皮功能改善的機(jī)制之一。

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是以胰島β細(xì)胞功能異常為臨床特征的糖尿病，表現(xiàn)為胰島素抵抗進(jìn)行性加重。臨床研究發(fā)現(xiàn)[1,2]，慢性炎癥被認(rèn)為可能是誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗的關(guān)鍵因素。內(nèi)毒素引起機(jī)體炎癥發(fā)生，腸道內(nèi)存在大腸埃希菌等條件致病菌，在病理狀態(tài)下腸道內(nèi)的菌群所產(chǎn)生的內(nèi)毒素(Lipopolysaccharide，LPS)會(huì)引起慢性腸源性炎癥，認(rèn)為可能對(duì)2型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展形成影響[3]。吡咯列酮為噻唑烷二酮類藥物，可增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能而降低血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)[4]，吡咯列酮能在降低血糖同時(shí)改善慢性炎癥，因而我院進(jìn)行該項(xiàng)研究，旨在探討初診2型糖尿病患者采用吡格列酮治療時(shí)腸源性內(nèi)毒素水平變化及臨床意義，結(jié)果如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2013年4～12月我院初診的2型糖尿病患者120例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病的診斷符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。②經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法等干預(yù)治療1個(gè)月后空腹血糖(FPG)仍控制不佳，血糖水平在7.0～10.0mmol/L之間者。③考慮單種降糖藥物治療有效者。④依從性相對(duì)較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病。②近1月內(nèi)有急慢性感染性史。③合并有糖尿病急性并發(fā)癥。④有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者，惡性腫瘤者，自身免疫性疾病者。⑤腸道手術(shù)史者。⑥妊娠期或哺乳期婦女。入選患者其中男69例，女51例，年齡32.38±12.09歲，F(xiàn)PG水平9.32±1.12mmol/L，體重指數(shù)(BMI)為23.41±4.29。將患者根據(jù)數(shù)字表格法分為二甲雙胍組與吡咯列酮組，每組60例，二甲雙胍組其中男35例，女25例，年齡32.47±11.59歲，F(xiàn)PG水平9.40±1.19mmol/L，BMI為23.45±4.33，吡咯列酮組其中其中男34例，女26例，年齡32.16±12.17歲，F(xiàn)PG水平9.38±1.15mmol/L，BMI為23.37±4.20。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

2 方 法 兩組均予飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法等生活方式干預(yù)。二甲雙胍組給予二甲雙胍口服，從最初500mg/d逐漸增加劑量至2000mg/d；吡咯列酮組給予吡咯列酮口服，30mg/次，1次/d。兩組治療時(shí)間均為3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 觀察患者血脂、內(nèi)毒素、糖化血紅蛋白(HbAIc)、FPG、餐后2h胰島素(2hINS)、空腹胰島素(FINS)、一氧化氮(NO)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)。甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，內(nèi)毒素、2hINS、FINS采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)(ELISA)，HbAIc采用BIO-RAD自動(dòng)分析儀檢測(cè)，NO采用硝酸還原法檢測(cè)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，檢驗(yàn)值P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血脂水平比較 兩組患者治療前TG、TC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組TC治療后均較治療前明顯下降，組內(nèi)治療前后比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2 兩組患者治療前后內(nèi)毒素、血糖、內(nèi)皮功能及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前內(nèi)毒素、HbAIc、FPG、FINS、2hINS、NO、HOMA-IR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后的HbAIc、FPG、INS、2hINS、HOMA-IR均較治療前明顯下降，NO較治療前升高，治療前后組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后吡咯列酮組內(nèi)毒素、NO、HOMA-IR水平明顯較二甲雙胍組改善更為明顯，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后內(nèi)毒素、血糖、內(nèi)皮功能及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05，與二甲雙胍組治療后組間比較，△P<0.05

3 內(nèi)毒素水平與HOMA-IR水平之間的Pearson相關(guān)性分析 經(jīng)過相關(guān)性分析，結(jié)果顯示內(nèi)毒素下降程度與HOMA-IR降低程度直接具有正相關(guān)性(r=0.512，P<0.05)，與NO水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性(r= - 0.404，P<0.05)。

討 論

人體腸道內(nèi)的正常菌群，參與了肝腸循環(huán)、食物吸收等，正常狀態(tài)下并不致病。但腸道內(nèi)環(huán)境變化時(shí)正常菌群大量繁殖，在繁殖及死亡過程中釋放內(nèi)毒素。有研究顯示2型糖尿病患者內(nèi)毒素水平明顯高于正常人群[5]，提示腸源性內(nèi)毒素異常是糖尿病患者發(fā)病的可能機(jī)制[6]。2型糖尿病及代謝綜合征等疾病共同病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗[7]。周鑫等學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)高糖飲食是引起以上疾病發(fā)生的原因[7]，認(rèn)為高糖飲食時(shí)腸道內(nèi)細(xì)菌得到充足的營養(yǎng)，利于細(xì)菌大量繁殖，且腸粘膜通透性明顯增加， Kupffer細(xì)胞功能下降，以上綜合影響導(dǎo)致內(nèi)毒素水平升高及對(duì)機(jī)體病理損傷[7]。內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體損傷主要表現(xiàn)在脂肪組織及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中，通過影響脂肪細(xì)胞內(nèi)相關(guān)因子共同促使單核巨噬細(xì)胞趨化蛋白生成，將毛細(xì)血管內(nèi)的其他單核細(xì)胞趨化到炎癥部位促使新的巨噬細(xì)胞形成，并且脂肪細(xì)胞中的相關(guān)炎癥因子均能被內(nèi)毒素所激活，引起白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子大量釋放，對(duì)器官形成損傷，因而導(dǎo)致代謝綜合征相關(guān)性疾病的持續(xù)出現(xiàn)慢性的低炎癥狀態(tài)[8]。內(nèi)毒素通過對(duì)肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞等影響釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起抵抗素抵抗的發(fā)生，其具體可能是通過對(duì)胰島及肝細(xì)胞的單核巨噬細(xì)胞等影響，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，促使GRP78從跨膜蛋白脫落而引起NF-kB、JNK等信號(hào)表達(dá)升高[7]，誘發(fā)胰島素抵抗發(fā)生，形成糖尿病。

吡咯列酮通過影響PPAP-γ受體功能激活而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，促進(jìn)脂肪及糖的分解及轉(zhuǎn)運(yùn)，改善高糖狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)吡咯列酮在降糖同時(shí)還具有改善機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)、抑制氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能的作用[9,10]。這些作用通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平、抑制氧化應(yīng)激進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，有利于改善胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，延緩糖尿病足、糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生。本次研究結(jié)果證實(shí)二甲雙胍與吡咯列酮治療后患者血糖均得到了有效控制，但二甲雙胍組患者內(nèi)毒素水平無明顯下降，而且胰島素抵抗及內(nèi)皮功能改善程度二甲雙胍組不及吡咯列酮組，相關(guān)性分析顯示內(nèi)毒素下降程度與HOMA-IR降低程度之間具有正相關(guān)性，與NO之間具有負(fù)相關(guān)性，結(jié)果提示控制內(nèi)毒素可改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，對(duì)于內(nèi)皮功能穩(wěn)定也有利，與相關(guān)研究結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)于初診的2型糖尿病患者采用吡咯列酮進(jìn)行治療能降低腸源性內(nèi)毒素水平，可能是由于降低內(nèi)毒素水平減輕了患者慢性低炎癥狀態(tài)，有利于改善患者胰島素抵抗及血管內(nèi)皮功能，對(duì)于2型糖尿病的治療十分有利，但是本研究未能對(duì)相關(guān)炎癥因子的變化進(jìn)行同期研究，后期研究中可將腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的變化同期進(jìn)行觀察，并且對(duì)病程較長的患者也作為研究對(duì)象，觀察吡咯列酮對(duì)內(nèi)毒素水平變化的影響，如研究結(jié)果與本研究結(jié)果相同，則為2型糖尿病的治療帶來新的理論支持。

[1] 宋宏毅. 脂肪因子內(nèi)脂素與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)刊, 2012, 47(9): 61-62.

[2] 陸燦雄, 盧銳鋒, 張雪蓮. 2 型糖尿病患者血清胎球蛋白 A 水平與胰島素抵抗的關(guān)系[J]. 中國臨床醫(yī)生, 2011, 39(11): 38-40.

[3] Okorokov PL, Anikhovskaya IA, Volkov IE,etal. Intestinal endotoxin as a trigger of type 1 diabetes mellitus[J]. Human Physiology, 2011, 37(2): 247-249.

[4] 周 斌，蔣曉真，顧 哲. 吡咯列酮對(duì)合并代謝綜合征的2型糖尿病患者血清炎癥因子及胰島素抵抗的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 26(2): 305-307.

[5] 王為幸，李曉永，蘇 青. 吡咯列酮對(duì)初診2型糖尿病患者腸源性內(nèi)毒素水平的影響[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2012, 7(4): 293-296.

[6] Mirza S, Hossain M, Mathews C,etal. Type 2 diabetes is associated with elevated levels of TNF , IL 6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a cross sectional study [J]. Cytokine,2012, 57(1): 136-142.

[7] 周 鑫，韓德五，許瑞齡, 等. 腸源性內(nèi)毒素血癥在大鼠代謝綜合征相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制[J]. 中國病理生理雜志, 2012, 28(3): 492-498.

[8] Cani PD, Delzenne NM. The gut microbiome as therapeutic target[J]. Pharmacol Ther, 2011, 130(2): 202-212.

[9] 劉永升, 魏 梅, 劉會(huì)英, 等. 西洛他唑?qū)夏?2 型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者血清炎性因子及血脂代謝的影響[J]. 疑難病雜志, 2012, 11(11): 832-834.

[10] 殷松樓, 周冬梅, 奚 玨, 等. 吡格列酮對(duì) 2 型糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2010, 13(3): 888-888.

(收稿：2014-11-28)

*西安市衛(wèi)生局基金項(xiàng)目(J2011005)

糖尿病,非胰島素依賴型/治療 @吡咯列酮 內(nèi)毒素類

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.019

△西安市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科