自身免疫性肝病合并病毒性肝炎的診斷及治療

王昭月 王綺夏 馬雄

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·綜 述·

自身免疫性肝病合并病毒性肝炎的診斷及治療

王昭月 王綺夏 馬雄

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝膽系炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)[曾用名：原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)]和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)，其中最常見的是AIH和PBC。病毒性肝炎(viral hepatitis)是指由多種肝炎病毒引起的、以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M全身性傳染病，目前主要包括由甲、乙、丙、丁、戊型5種嗜肝性肝炎病毒引起的病毒性肝炎，其中最常見的為乙型肝炎(hepatitis B)和丙型肝炎(hepatitis C)。由于自身免疫性肝病和病毒性肝炎治療原則截然不同，在臨床工作中需要仔細鑒別，并考慮到可能合并存在兩種疾病，才能選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮，F(xiàn)就AIH或PBC合并乙型或丙型肝炎的診斷及治療作一綜述。

一、常見的自身免疫性肝病及病毒性肝炎的疾病特點

自身免疫性肝炎(AIH)是以肝細胞損傷為主的炎癥性病變[1]，以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、高γ球蛋白/IgG血癥及自身抗體陽性為特點，組織學(xué)上以中重度界面性肝炎、匯管區(qū)及周圍淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花結(jié)樣改變?yōu)樘卣?。AIH的診斷主要依據(jù)1999年修訂的AIH診斷積分系統(tǒng)[2]和2008年的AIH簡化診斷標準[3]。AIH對免疫抑制治療應(yīng)答良好，潑尼松(龍)單藥或者聯(lián)合硫唑嘌呤治療是目前一線治療方案。PBC是以肝內(nèi)膽管損傷為主的慢性膽汁淤積性肝病，以血清堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高、免疫球蛋白IgM升高和抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies, AMA)陽性為特點，病理學(xué)特征是小葉間膽管的非化膿性炎癥破壞及肉芽腫形成。熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前唯一公認的治療PBC的藥物。AIH和PBC均易伴發(fā)肝外自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起的，急性乙肝呈自限性，臨床中多為慢性乙肝。既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)血清HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染[4]；根據(jù)血清ALT是否升高及肝組織學(xué)上有無肝炎活動性病變，分為慢性乙型肝炎和慢性HBV攜帶者。組織學(xué)上可見肝細胞變性壞死、匯管區(qū)淋巴細胞浸潤、界面性肝炎及纖維化等慢性肝炎表現(xiàn)。目前抗HBV藥物主要包括干擾素(IFN)與核苷(酸)類似物(NAs)兩大類。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染引起的，極易慢性化，主要依據(jù)抗-HCV陽性和HCV RNA陽性而確診。肝功能異常主要是ALT、AST升高，病理學(xué)表現(xiàn)與其他慢性肝炎類似，但可見肝細胞巨泡狀脂肪變、膽管損傷、匯管區(qū)淋巴細胞聚集并形成淋巴濾泡等特征性表現(xiàn)。丙肝抗病毒治療首選聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)和利巴韋林(RBV)聯(lián)合治療。近幾年新研發(fā)出的直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAAs)也正逐步應(yīng)用于丙肝的治療[5]。目前多認為丙型肝炎的發(fā)病有自身免疫反應(yīng)的參與，丙肝患者也常伴發(fā)自身免疫性疾病[6]。

二、AIH合并病毒性肝炎

(一)AIH合并病毒性肝炎的診斷

AIH和病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，臨床上常無明顯癥狀或僅表現(xiàn)為疲勞、食欲減退、肝區(qū)不適、肝脾腫大等非特異性癥狀或體征。肝功能異常均以ALT、AST升高為主。病毒性肝炎患者血清或肝組織中肝炎病毒標志物陽性，診斷比較容易；而AIH需要排除酒精性、藥物性、病毒性等肝臟疾病后再做出診斷。許多患者在確診病毒性肝炎后，沒有進一步完善其他檢查，很容易漏診AIH。對于AIH合并病毒性肝炎的患者，AIH的診斷往往落后于病毒性肝炎，有的甚至相隔數(shù)年[7]。

自身抗體對于AIH的診斷意義重大，一種或多種自身抗體高滴度(1:320或更高)陽性對于診斷AIH有很高的特異性[8, 9]。AIH自身抗體譜廣泛，包括抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)、抗平滑肌抗體(smooth muscle antibodies, SMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(antibodies against soluble liver antigen/liver pancreas antigen, SLA/LP)、抗肝腎微粒體1型抗體(antibodies against liver-kidney microsomes type 1, LKM-1)、抗肝細胞胞漿1型抗體(anti-liver cytosol antibodies type 1, LC-1)、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(antibodies against asialoglycoprotein receptor, ASGPR)等。HBV或HCV感染的患者中也常常檢測到ANA、SMA、LKM-1等自身抗體存在[7, 10-13]，不過相比于AIH，這些自身抗體的檢出率及效價相對較低(1:40-1:160)，而且ANA和SMA同時陽性的概率更低；SMA中的F-actin、均質(zhì)型或斑點型ANA為AIH特異性抗體，在病毒性肝炎中多為陰性[7, 11]；ASGPR是AIH中唯一的器官特異性抗體，很少見于病毒性肝炎患者。所以病毒性肝炎患者一旦出現(xiàn)這些具有AIH高特異性的自身抗體或者ANA、SMA等抗體呈高滴度陽性時，要密切觀察是否合并了AIH。

LKM-1抗體是在AIH和HCV感染中最易出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)的自身抗體。AIH中抗LKM-1 抗體自身靶抗原為細胞色素P4502D6(CYP2D6)，Nanda研究組發(fā)現(xiàn)CYP2D6 193～212抗原肽與HCV 2977～2996序列部分同源[14]，可能是HCV誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。Kammer等[15]認為，除了出現(xiàn)交叉反應(yīng)的LKM-1抗體外，HCV還通過分子模擬機制激活自身反應(yīng)性CD8+T細胞，病毒的某種成分可能成為多克隆激活劑，激活大量免疫細胞，進而啟動自身免疫應(yīng)答損傷肝細胞。因此對于HCV感染的患者更需仔細辨別是否合并患有AIH。

肝組織病理學(xué)上，AIH和病毒性肝炎都表現(xiàn)為界面性肝炎、匯管區(qū)炎癥、纖維化或橋接壞死等慢性肝炎表現(xiàn)，不過亦有相對的特征，如：AIH的界面性肝炎多為中-重度，匯管區(qū)漿細胞浸潤明顯，小葉性肝炎嚴重，可見較廣泛肝組織塌陷，還有玫瑰花結(jié)樣改變和穿入現(xiàn)象[16]；HCV感染多見匯管區(qū)淋巴細胞聚集、肝細胞巨泡狀脂肪變及膽管損傷；HBV感染可見到毛玻璃樣肝細胞及多核巨細胞[17]。當(dāng)病理表現(xiàn)不典型時，需根據(jù)不同疾病相對特征性表現(xiàn)加以鑒別，并考慮到合并存在的可能。常規(guī)行HBsAg、HBcAg及HCV抗原的免疫組化染色可以幫助診斷HBV或HCV感染。

病毒性肝炎患者在治療過程中如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，需要鑒別是單純的對治療無應(yīng)答，還是病毒性肝炎伴發(fā)自身免疫現(xiàn)象，或者合并了AIH。對于AIH合并病毒性肝炎的患者，99年積分系統(tǒng)診斷AIH的效力高于08年簡化標準。在08年簡化標準中，病毒性肝炎陽性即減去2分，最高只能得6分，為“可能”診斷為AIH，一旦有其他項目減分，則會排除AIH。對于懷疑合并AIH的病毒性肝炎患者，需使用99年積分系統(tǒng)進行評分，并結(jié)合生化學(xué)檢查、自身抗體情況、免疫球蛋白水平、病毒DNA或RNA復(fù)制水平、組織學(xué)有無特征性表現(xiàn)及對治療的應(yīng)答情況等綜合判斷。

(二)AIH合并病毒性肝炎的治療

AIH需要免疫抑制治療，但免疫抑制會削弱機體抗病毒的能力，加重HBV或HCV復(fù)制；反之在治療病毒性肝炎，尤其是HCV感染時，IFN是首選治療方案，IFN通過增強機體的免疫功能而清除病毒，這一過程會加重自身免疫反應(yīng)，誘發(fā)或加重AIH。由于兩種疾病的治療是相互矛盾的，所以對于AIH和病毒性肝炎的正確診斷尤為重要。另外，在應(yīng)用IFN治療病毒性肝炎時，除了需要在治療前判斷是否合并了AIH，也要在治療啟動后隨訪是否有新發(fā)的IFN誘導(dǎo)的AIH。

目前尚無治療AIH合并HCV感染的標準指南，在AIH特征占主導(dǎo)的情形下，推薦首先進行免疫抑制治療[18]，因為IFN加重AIH后造成疾病的惡化要遠大于HCV復(fù)制所帶來的風(fēng)險。Azhar等[19]和Petersen等[20]分別報道了1例HCV-AIH重疊綜合征的患者，兩位患者均先接受免疫抑制治療，但只獲得部分生化學(xué)緩解，之后加用IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，均獲得良好的生化學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答。Cumali等[21]對20例AIH合并HCV感染的患者，首先應(yīng)用免疫抑制劑治療3-6個月，其中13例患者ALT/AST水平恢復(fù)正常，6例ALT/AST低于正常上限2倍水平，只有1例患者仍高于正常上限2倍；隨后對其中13例患者加用抗病毒治療，其中7例獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，6例沒有應(yīng)答，但所有患者在使用IFN治療期間均未發(fā)生AIH復(fù)發(fā)。DAAs藥物現(xiàn)在正逐步應(yīng)用于HCV感染的治療，其作用機制是特異性抑制HCV復(fù)制所需要的蛋白酶及聚合酶，不影響機體的免疫系統(tǒng)，不會誘發(fā)或加重AIH，有希望應(yīng)用于HCV感染合并AIH的患者。

對于AIH合并HBV感染的患者，NAs藥物通過直接抗病毒作用，可以有效的控制HBV復(fù)制，并且不會加劇機體的免疫反應(yīng)造成AIH的加重，所以在NAs抗病毒的前提下加用免疫抑制劑治療AIH合并HBV感染是安全且合理的。Cumali等[21]對3例非活動期HBV合并AIH的患者預(yù)防性抗病毒1周，而對2例活動期HBV合并AIH患者抗病毒治療至少3個月后，分別再加用免疫抑制劑，經(jīng)過抗病毒治療后5例患者的HBV DNA水平均低于檢測下限，但在應(yīng)用免疫抑制劑后才獲得了生化學(xué)緩解，而且沒有發(fā)生病毒學(xué)突破。Rigopoulou等[7]報道了6例HBV感染合并AIH的患者，其中3例HBV感染患者在應(yīng)用IFNα抗病毒治療之后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶和IgG明顯升高，結(jié)合肝組織病理表現(xiàn)及自身抗體陽性，診斷為合并了AIH，并加用免疫抑制治療；另外3例未經(jīng)治療的HBV感染患者，結(jié)合轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平、肝組織學(xué)表現(xiàn)及自身抗體情況，確診為HBV感染合并AIH，并在拉米夫定預(yù)防性應(yīng)用的保護下啟動了免疫抑制治療。隨訪期間，4例患者經(jīng)治療獲得緩解，1例患者不完全應(yīng)答，還有1例因非肝臟相關(guān)事件死亡。

三、PBC合并病毒性肝炎

(一)PBC合并病毒性肝炎的診斷

HBV或HCV感染合并PBC的診斷及治療相對合并AIH要容易一些，但在臨床工作中仍易漏診，大部分患者在確診病毒性肝炎數(shù)年之后才發(fā)現(xiàn)合并患有PBC[22]。PBC典型的臨床表現(xiàn)為乏力及皮膚瘙癢，肝功能中以ALP、GGT及膽紅素升高為主，這些都是膽汁淤積性肝病的表現(xiàn)，病毒性肝炎患者如果出現(xiàn)類似的癥狀時，除了考慮為黃疸型肝炎外，也要考慮可能合并了引起膽汁淤積的其他病因。

AMA是PBC最典型的自身抗體，其敏感性及特異性均達90～95%[23]，其中AMA-M2亞型診斷價值最大；ANA中的抗核點抗體(SP100、PML)及抗核膜抗體(GP210)對PBC亦有較高的特異性，對于診斷AMA陰性的PBC有重要意義[23]。這些抗體在HBV或HCV感染的患者中陽性率一般比較低，且滴度明顯低于PBC患者[24]，如果病毒性肝炎患者體內(nèi)出現(xiàn)這些抗體陽性，尤其是呈高滴度時，要高度懷疑合并了PBC。另外，血清IgM升高也是PBC的特征之一，在AMA陰性的患者中尤其重要[25]。當(dāng)病毒性肝炎患者膽汁淤積相關(guān)生化指標持續(xù)升高，或出現(xiàn)頑固性皮膚瘙癢時，需完善自身抗體及血清IgM檢查來診斷或排除PBC。

PBC是一種進展緩慢的疾病，早期往往癥狀不明顯[26]，對于癥狀或抗體不典型的患者，如懷疑合并PBC時，需完善肝組織學(xué)檢查。PBC病變主要累及小葉間膽管，以攻擊膽管上皮為主要病變，特征性表現(xiàn)為慢性非化膿性破壞性膽管炎和上皮樣肉芽腫，另外還有異常小膽管增生、正常膽管減少或缺失、淋巴濾泡形成、纖維間隔形成等表現(xiàn)。PBC患者肝組織中同樣可出現(xiàn)界面性肝炎，但常表現(xiàn)為膽管性界面炎，即增生的膽管隨浸潤的炎癥細胞伸入肝界板內(nèi)[27]，可以區(qū)別于AIH及病毒性肝炎的淋巴細胞性界面炎。PBC和HCV感染均可表現(xiàn)為膽管損傷及匯管區(qū)淋巴細胞聚集、淋巴濾泡形成，為HCV感染合并PBC的診斷帶來困難；我們課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)CD11c免疫組化染色可顯著提高PBC肉芽腫的檢出率，協(xié)助診斷PBC[28]。

(二)PBC合并病毒性肝炎的治療

治療方面，UDCA是目前公認用于治療PBC的藥物，不會影響機體免疫狀態(tài)造成病毒復(fù)制，應(yīng)用較為安全。HBV感染合并PBC的患者可聯(lián)合應(yīng)用NAs和UDCA治療；但HCV感染的患者需要應(yīng)用IFN治療，會加重自身免疫反應(yīng)，加重PBC疾病進展，可以部分解釋PBC合并HCV感染的患者一般病情較重，會更快地進展為肝硬化。Floreani等[29]研究表明，與單純PBC患者相比，合并HCV感染的PBC患者更容易并發(fā)肝癌。Rigopoulou等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，PBC合并HCV感染的患者比合并HBV感染的患者更容易發(fā)生肝硬化，且預(yù)后較差：研究中報道了8例PBC合并HCV感染的患者，其中7例在初診時即存在臨床或組織學(xué)上的肝硬化，唯一一例初診時非肝硬化患者在隨訪14年后也進展為肝硬化；而同時報道的9例PBC合并HBV感染的患者，在初診時僅3例被診斷為肝硬化，其余6例非肝硬化患者在隨訪期間也沒有進展為肝硬化。

綜上所述，目前關(guān)于自身免疫性肝病合并病毒性肝炎的研究很少，多為小樣本臨床研究或個案報道，尚無明確的診斷標準，兩者在臨床癥狀、生化檢查、自身抗體及組織病理學(xué)表現(xiàn)上又有許多相似之處，使得在臨床中診斷較為困難；在治療方面也存在諸多矛盾，尚無標準的治療方案，如何判斷治療的側(cè)重點、何時加用激素、抗病毒藥物的選擇、干擾素誘發(fā)自身免疫現(xiàn)象如何處理、干擾素用量如何調(diào)整等問題均需要進一步研究和探討。在臨床工作中，要考慮到兩種疾病合并存在的可能，完善相關(guān)檢查，避免誤診漏診，才能選擇合理有效的治療方案。

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(本文編輯：馮珉)

國家自然科學(xué)基金資助項目(81170380，81325002，81570511)

200001 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市消化疾病研究所(王昭月，王綺夏，馬雄)

馬雄，Email：maxiongmd@163.com

2015-10-23)