肥胖對(duì)男性生殖功能影響的研究進(jìn)展

陳梁　萬(wàn)鈺茜　沈衛(wèi)東

摘要：目前meta分析顯示肥胖與男性生殖功能減退相關(guān)，但是肥胖如何導(dǎo)致男性不育目前尚未完全清楚。通過(guò)查詢國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：男性不育跟肥胖患者基因、內(nèi)分泌、睪丸、精液的改變有很大的關(guān)連。通過(guò)分析認(rèn)為高瘦素水平是影響男性不育的關(guān)鍵性因素。

關(guān)鍵詞：肥胖；精子；睪丸；基因；男性不育

不育，指的是對(duì)性生活不采取保護(hù)措施而超過(guò)1年仍不能懷孕。在美國(guó)，每13對(duì)夫妻中就有1對(duì)受不育的困擾。由男性因素引起的不育約占所有不育的25%～30%，由男女雙方因素共同導(dǎo)致的不育則占了另外30%。肥胖是指脂肪含量超過(guò)體重的25%（男性）或30%（女性）。體重指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2 （m2） ， BMI≥28時(shí)為肥胖。在過(guò)去的30年里全球肥胖患者增加了近兩倍，而巧合的是男性不育的增加量與肥胖增加相重合?，F(xiàn)在有證據(jù)顯示男性肥胖會(huì)降低男性生殖潛力，不僅降低精子的質(zhì)量，而且還會(huì)特異的改變睪丸及成熟精子中生殖細(xì)胞的物理和分子結(jié)構(gòu)，并且超重和肥胖會(huì)增加無(wú)精癥或少精癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。最近一項(xiàng)研究顯示：隨著BMI的增加少弱精的發(fā)病率從正常人的5.3%和4.5%增加到超重人群的15.6%和13.3%[2]。但是肥胖通過(guò)什么途徑導(dǎo)致不育還未研究清楚，肥胖導(dǎo)致不育的關(guān)鍵性因素是什么我們還未可知。這篇綜述主要關(guān)注肥胖如何影響男子生育，重點(diǎn)從精液、睪丸、內(nèi)分泌及基因方面入手。

1肥胖不育與精液

BMI與精液質(zhì)量的相關(guān)性研究國(guó)內(nèi)外早就有開展。部分學(xué)者認(rèn)為肥胖患者的精子總數(shù)、精子濃度、精子活動(dòng)力下降，畸形精子數(shù)、DNA碎片等有影響，但部分學(xué)者對(duì)此持懷疑態(tài)度。肖宇等[3]研究發(fā)現(xiàn)隨著肥胖程度的增加精子總數(shù)隨之下降，呈負(fù)相關(guān)；王雪楠等[4]研究發(fā)現(xiàn)肥胖性不育癥患者與生育組比較，精子密度、精子活力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0. 05）；李莉等[5]研究發(fā)現(xiàn)肥胖性不育組精子密度與健康生育組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不育組精子活動(dòng)度和活動(dòng)力與健康生育組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；徐慶陽(yáng)等[6]營(yíng)養(yǎng)性肥胖對(duì)大鼠精子的影響精子密度、總活動(dòng)率、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率、快速前向運(yùn)動(dòng)精子百分率組1與組2間差異均非常顯著（P<0.01）；Carla DB Fernandez等[7]對(duì)營(yíng)養(yǎng)性大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)本文報(bào)告的結(jié)果顯示，肥胖可影響精子的活力，但不影響精子的其它參數(shù)。低精子質(zhì)量造成了輕微的生育能力的降低，顯示肥胖可能導(dǎo)致男性生育能力的損害；Faure C等[8]發(fā)現(xiàn)肥胖男子精子DNA損傷的發(fā)生率較正常男子增加； C Dupont等[9]研究發(fā)現(xiàn)BMI值增加與線粒體活性和前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)的降低及DNA斷裂增加有關(guān)。Hammoud A O等[18]BMI與精子濃度、活動(dòng)度或形態(tài)無(wú)關(guān)。射精體積隨BMI水平增長(zhǎng)穩(wěn)定減少。此外，BMI≥35 kg/m2的男性與正常體重男性相比具有較低的總精子量（濃度×體積）。

2肥胖對(duì)勃起功能的影響

勃起功能障礙是指性交時(shí)陰莖不能獲得勃起或維持勃起以滿足性生活。Feldman HA等同調(diào)查發(fā)現(xiàn)在勃起功能障礙的男性中，有79%是超重或者肥胖的患者。Sullivan ME等報(bào)道在一些肥胖個(gè)體中，肥胖與勃起功能障礙的關(guān)系可以用促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的升高來(lái)解釋。這些炎癥標(biāo)志物通過(guò)NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑直接與內(nèi)皮系統(tǒng)的功能紊亂正相關(guān)，而此系統(tǒng)直接關(guān)系著男性的勃起功能。Esposito K等通過(guò)對(duì)肥胖患者的隨機(jī)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖是否單獨(dú)影響著勃起功能還是通過(guò)心血管危險(xiǎn)因素及低雄性激素間接影響著勃起功能目前還不能確定，但是可以肯定的是肥胖患者通過(guò)降低體重確實(shí)可以提高勃起功能。在一份Bacon CG等[11]做的調(diào)查統(tǒng)計(jì)中，肥胖與勃起功能障礙之間的相關(guān)指數(shù)為1.3。上述實(shí)驗(yàn)證明了肥胖嚴(yán)重地影響了男性的勃起功能，從而影響了男性的不育。

3肥胖不育與睪丸

睪丸發(fā)育主要受年齡、身高、體重的影響，也與營(yíng)養(yǎng)、遺傳、民族、鍛煉、個(gè)體發(fā)育差異及社會(huì)等諸多因素有關(guān)[10]。睪丸容積的增加是男性青春前期首先出現(xiàn)的性發(fā)育征象[11]。趙方朱文麗等[12，13]通過(guò)超聲研究單純肥胖兒童睪丸容積發(fā)現(xiàn)兩組兒童MVT比較結(jié)果均有顯著差異。分析認(rèn)為肥胖影響了肥胖兒童辜丸的發(fā)育，應(yīng)做好兒童青少年的肥胖預(yù)防工作。王勇等[14]通過(guò)研究營(yíng)養(yǎng)性肥胖對(duì)青春期雄性大鼠辜丸發(fā)育過(guò)程的影響發(fā)現(xiàn)：高脂、高能量飲食誘發(fā)雄性大鼠營(yíng)養(yǎng)性肥胖，隨著肥胖程度的逐漸加重，可造成辜丸發(fā)育不全、辜丸生殖內(nèi)分泌功能障礙等。陳明明等[15]通過(guò)研究營(yíng)養(yǎng)性肥胖對(duì)青春期雄性大鼠辜丸生精細(xì)胞凋亡的影響發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)性肥胖誘導(dǎo)大鼠辜丸生精細(xì)胞凋亡增多，其機(jī)制可能與Bcl-2表達(dá)降低和Bax表達(dá)升高相關(guān)。

4肥胖不育與內(nèi)分泌

肥胖與包括性激素異常在內(nèi)的內(nèi)分泌紊亂密切相關(guān)，肥胖男性易出現(xiàn)雄性激素缺乏，血睪酮在肥胖男性常是減低的。大多數(shù)肥胖的男性盡管睪丸激素的水平降低但不會(huì)遇到顯著的生育問題，只有一部分因?yàn)榈痛傩韵偌に貙?dǎo)致不育。Teerds KJ等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素介導(dǎo)肥胖與男性不育之間的關(guān)系。Teerds KJ等[17]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明降低瘦素信號(hào)會(huì)抑制促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的活力。這可能是由于下丘腦中GnRH/LH/FSH的釋放的強(qiáng)效調(diào)節(jié)器 kiss 1 表達(dá)的減少，由于kiss 1 神經(jīng)元表達(dá)瘦素受體，該KISS1系統(tǒng)可能參與代謝發(fā)送信息到GnRH神經(jīng)元，從而提供了代謝調(diào)控和生育之間的橋梁。Hammoud A O等[18]發(fā)現(xiàn)肥胖男性表現(xiàn)雄激素和性激素結(jié)合球蛋白的減少伴隨著雌激素水平的升高。抑制素B的減少和肥胖程度相關(guān)和FSH補(bǔ)償性升高不相關(guān)。這種生殖激素復(fù)雜的改變表明，肥胖男性內(nèi)分泌失調(diào)可以改變精液參數(shù)并且增加不孕的危險(xiǎn)性。BMI與抑制素B水平及低睪酮存在強(qiáng)烈的反相關(guān)：BMI≥35kg/m2男性的LH比值。BMI和雌二醇水平呈正相關(guān)和睪酮、性激素結(jié)合蛋白呈負(fù)相關(guān)。Chavarro J E等[19]發(fā)現(xiàn) 生精功能障礙和瘦素及瘦素受體在睪丸中表達(dá)增加相關(guān)總體而言，目前的數(shù)據(jù)表明，睪丸是瘦素作用的直接靶標(biāo)[20]。此外，現(xiàn)有的證據(jù)提示有瘦素作用在不同層次，刺激并抑制雄性性腺軸的嚴(yán)格、復(fù)雜的調(diào)控模式[21]。

5肥胖不育與基因

張德峰等[22]研究發(fā)現(xiàn)：PPARγ2基因可以調(diào)節(jié)瘦素的分泌，PPARγ2，基因有A lal2突變時(shí)，是導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分泌瘦素增多的因素之一，是與肥胖癥發(fā)生有密切關(guān)系的遺傳因素。肥胖個(gè)體中PPARγ2，基因有A 1a12突變是導(dǎo)致肥胖伴不孕不育發(fā)生有密切關(guān)系的遺傳因素之一。瘦素在人及小鼠的代謝及青春期中有重要作用。瘦素缺乏（ob/ob）與擴(kuò)瘦素（db/ ob）的小鼠表現(xiàn)有肥胖和低促性腺激素理性腺功能低下。在肥胖者家族成員中發(fā)現(xiàn)若干種瘦素（LEP）突變以及由于IHH所致的不可逆的青巷期延遲。同瘦素缺乏的（db/ ob）小鼠相類似，這些過(guò)于肥胖的患者伴有高胰島素血癥和性腺功能低下。對(duì)瘦素有抵抗的血清瘦素水平升高是由于瘦素受體（LEPR）突變所致并有相似的表型。這些基因型/表型的極其相關(guān)表明瘦素在青春期發(fā)育中的重要作用[23]。Shi L等[24]發(fā)現(xiàn)PTP1B是聯(lián)系男性肥胖與不育之間的關(guān)鍵基因，肥胖男性精子中PTP1B水平/活性顯著高于非肥胖男性精子。等持續(xù)高PTP1B活性會(huì)引起NSF去磷酸化延長(zhǎng)，這可阻止trans-SNARE復(fù)合體的重組。Hammoud A O等[25]發(fā)現(xiàn)芳香化酶基因中更高的TTTA重復(fù)序列（重復(fù)值>7）與肥胖和精子數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。在低重復(fù)序列（重復(fù)值≤7）的男性中肥胖對(duì)精子數(shù)不存在影響。

男性肥胖通過(guò)改變激素水平影響下丘腦垂體性腺軸、影響睪丸發(fā)育、改變精子功能和精子分子組成對(duì)生育力產(chǎn)生負(fù)面影響。肥胖可以導(dǎo)致精子總數(shù)、精子濃度、精子活動(dòng)力下降，畸形精子數(shù)增多射精體積減少等，肥胖可導(dǎo)致青少年睪丸發(fā)育不良，瘦素在肥胖不育中扮演了很重要的角色，瘦素通過(guò)瘦素受體STAT3通路影響下丘腦垂體性腺軸影響了體內(nèi)激素水平以及精子的活力，從而影響男性的生育。而在基因中控制瘦素的基因失調(diào)導(dǎo)致的肥胖不育占很大的部分。因此，在肥胖引起的男性不育很大程度上都跟瘦素的水平過(guò)高，導(dǎo)致性腺軸的紊亂從而引起睪丸精子等的發(fā)育不全相關(guān)。如何降低瘦素及提高男子生育能力將是我們今后需要研究的方向。

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編輯/申磊