HBeAg陰性慢性乙型肝炎概述及其治療

張微　毛乾國

摘要：HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種臨床-病理綜合征，在慢性乙型肝炎患者中的比率正在增長，與肝硬化和肝癌密切相關。其病毒學基礎復雜，進展隱匿，應

密切隨訪及長療程治療。本文主要就HBeAg（-）CHB的病毒學基礎及其治療作一概述。

關鍵詞：HBeAg陰性慢性乙型肝炎；病毒變異；抗病毒；個體化；免疫調節(jié)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種臨床-病理綜合征，其診斷標準為：血清HBsAg（+）且持續(xù)時間>6個月；HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性；血清HBV DNA陽性：近3個月內至少2次>104拷貝/mL（2×103 IU/mL）；血清ALT>1.0×ULN，或肝穿活檢顯示G≥2或S≥2[1]。

1病毒學基礎

HBeAg（+）向HBeAg（-）轉化是HBV感染的自然恢復過程，但有15%～30%的個例，病毒繼續(xù)活躍復制，ALT依然升高；5%～10%非活動性攜帶可復活；可能也有少數直接由HBeAg（-）表現型的變異毒株傳播，從而成CHB[2]。主要因HBV（hepatitis B virus）1個基因位點上的突變有可能同時引起2種病毒蛋白的突變[3]。其反轉錄酶缺乏校對功能，較之其他DNA病毒更易產生變異。而HBeAg（-）慢性肝炎HBV序列的平均核苷酸替代率是HBeAg（+）病例的12倍[4]。HBeAg（-）表現型的HBV株主要變異有：轉錄水平的Bcp變異、轉譯水平的前C終止密碼子變異、Bcp和前C區(qū)聯合變異，前-C區(qū)內部發(fā)生其他點替換突變、C區(qū)內部缺失突變、插入突變等均可能導致HBeAg表達呈陰性而病毒繼續(xù)復制形成持續(xù)的病毒血癥[5]。因抗病毒過程中部分HBeAg陽性患者不能產生完全應答或停藥后不能維持長期應答，增加了HBeAg陰性患者在CHB患者中的比率。

2治療的必要性

HBeAg（-）CHB患者血清肝組織炎癥程度與HBV DNA水平正相關[6]，病毒負荷增長，免疫清除期明顯較長，反復炎癥活動，然臨床癥狀較輕而常被忽視，長期隨訪發(fā)生肝硬化和肝癌的病例顯著增多[7]。據WHO報道，全球肝癌患者中，75%以上是由HBV所致[8]。在我國HBV相關肝硬化和肝癌病例中，70%來自HBeAg（-）CHB[2]。HBeAg（-）CHB進展隱匿，臨床難于管理，且易發(fā)展為肝硬化、肝癌，因此正成為目前和將來研究的熱點。

3治療

3.1目前全球指南一致認為[9]，抗病毒治療是CHB的根本治療，只有長療程、多療程抗病毒治療，持續(xù)抑制病毒復制，cccDNA不能及時補充，才可能減少而終耗竭?；颊叩哪挲g、HBeAg狀態(tài)、肝癌家族史、職業(yè)要求、計劃生育和喜好應該在做治療決策時加以考慮。HBeAg（-）CHB患者HBV DNA濃度大于20000 IU/mL和ALT持續(xù)增加或中度或重度炎癥和纖維化組織學證據的患者，應開始治療。對2000～20000 IU/mL HBV DNA滴度和ALT有1次或2次超過正常上限患者的建議有所不同，應隨訪。HBeAg（-）CHB患者即使ALT正常、血清HBV DNA小于等于1×103 cp/mL，仍約1/3患者的肝組織存在明顯的炎性反應損傷，需定期追蹤，建議超過40歲者需行肝組織活檢，以早期發(fā)現適宜治療者而避免延誤病情。

3.2 CHB一線治療的選擇應根據藥物的安全性和有效性、耐藥性風險、成本和患者的意向。目前抗病毒療法分為2類，即基于INFα或基于核苷（酸）類似物。指南推薦PegIFN （聚乙二醇干擾素）、ETV（恩替卡韋）或TDF （替諾福韋）作為一線治療。HBeAg陰性患者推薦應用PegIFN治療48～52w；美國肝病研究協會（AASLD）和歐洲肝臟指南研究協會（EASL）示，用核苷（酸）類似物治療者在清除HBsAg后，可停止治療。出于成本方面考慮，亞太肝臟研究協會（APASL）建議經2年半治療后檢測不到HBV DNA的患者可考慮停止治療；但病毒學復發(fā)率高。

3.3 IFNα通過直接抗病毒和免疫調節(jié)雙重作用發(fā)揮抗病毒作用，治療持續(xù)效應率為25%～45.3%，臨床應長療程個體化治療[9，10]。較低的HBsAg基線水平和治療后顯著的下降，預示患者治療效果較好[11]。Marcellin P[12]對HBeAg（-）CHB患者用PegIFN α-2a治療48w，停藥后隨訪24w時HBVDNA小于21.5×104拷貝/mL（相當于2000 IU/mL）的患者為43%，停藥后隨訪48w時為42%，HBsAg消失率在停藥隨訪24w時為3%，停藥隨訪3年時增加至8%。Lampertico等[13]發(fā)現PegIFN α-2a治療HBeAg（-）96w比48w提高HBeAg（-）D型持續(xù)療效；而核苷（酸）類似物維持治療才獲得維持效應，耐藥變異隨療程延長而增加，Seto W-K等[14]對亞洲的HBeAg（-）CHB患者做多中心前瞻性研究，ETV治療大于等于2年、在治療終止前隔6個月檢測有大于等于3次機會檢測不到HBV DNA水平，停ETV后，每6～12w監(jiān)測HBsAg和HBV DNA水平，共監(jiān)測48w，HBV DNA大于2000 IU/mL定義為復發(fā)。結果發(fā)現：隨訪24w時復發(fā)率72.4%、48w時91.4%。25.8%的患者在病毒反彈過程中轉氨酶升高。Marcellin P等[15]長期研究發(fā)現，35%的IFN抗病毒治療患者在第12w時出現HBsAg定量小于1500 IU/mL，這些患者經過繼續(xù)4年的IFN治療后能清除HBsAg，此外，有研究證明在不同抗HBV藥物治療過程中，HBsAg的下降幅度不同，IFN類藥物顯著大于核苷（酸）類藥物[16]。Li MR[17]在《PLoS One》的一項研究示ADV （阿德福韋酯）和ETV長期單一療法，HBsAg減少率（log10 IU/mL/年）分別為0.10和0.11，HBsAg清除計算出的預期時間分別為接近30.33年和接近24.99年，但2組間無統(tǒng)計學顯著性差異（P>0.05）。除干擾素、核苷（酸）類單藥治療外，目前，中西醫(yī)結合治療CHB、干擾素序貫核苷類似物治療等方案在臨床也多有開展。

3.4據2013年10月AASLD及2014年4月EASL年會內容[18]，新的治療策略如強效抗病毒藥物和免疫調節(jié)劑的聯合應用，將是今后臨床研究的重要方向。如APOBEC3 A/B 胞苷脫氨酶：研究發(fā)現可形成HBV降解cccDNA的無胞苷/脫嘧啶環(huán)境，并可阻止HBV再感染，其聯合其他抗病毒藥物，可能是治愈CHB的一種新策略。

4結論

HBeAg陰性CHB病毒變異情況復雜，病情難判斷，療效難穩(wěn)定，治療應有整體觀點和群體干預意識，應結合指南根據患者具體病情制定個體化方案，長期及多療程治療。病毒變異與疾病進程，治療療程，新藥新策略，尚需通過科學的臨床研究反復求證從而指導臨床。人類在戰(zhàn)勝HBeAg（-）CHB的道路上，前途光明，任重道遠。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[2]Yuen M F， Yuan H J， Wong D K，et al.Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians： therapeutic implications[J].Gut，2005，54（11）：1610-1614.

[3]駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：5-40.

[4]Hannoun C，Horal P，Lindh M.Long-term mutation rates in the hepatitis B virus genome[J].J Gen Virol，2000，81（Pt 1）：75-83.

[5]周飛，毛乾國，盧雅丕，等.乙型肝炎病毒核心啟動子缺失突變導致HBeAg表達不能[J].肝臟，2008（3）：228-230.

[6] Mcmahon B J，Bulkow L， Simons B，et al.Relationship between level of hepatitis B virus DNA and liver disease：a population-based study of hepatitis B e antigen-negative persons with hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12（4）：701-706.

[7]Jang，Lee Y C，Kim M S，et al.A 13-year longitudinal study of the impact of double mutations in the core promoter region of hepatitis B virus on HBeAg seroconversion and disease progression in pations with genotype C chronic active hepatitis[J].J Viral Hepat 2007，14：169-175.

[8]莊輝.乙型肝炎流行病學研究進展[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2009，1（2）：18-24.

[9]Trepo C， Chan H L， Lok A.Hepatitis B virus infection[J].Lancet，2014.

[10]Luo K，Mao Q，Karayiannis P，et al.Tailored regimen of interferon alpha for HBeAg-positive chronic hepatitis B： a prospective controlled study[J].J Viral Hepat，2008，15（9）：684-689.

[11]摘譯李海.乙型肝炎病毒表面抗原水平對3年后表面抗原清除的預測作用--一項大樣本的病例對照研究[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（11）：814.

[12]Marcellin P， Bonino F， Lau G K，et al.Sustained response of hepatitis B e antigen-negative pations 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a[J].Gastroenterology，2009，136：2169-2179.

[13]Lampertico P，Vigano M，Di Costanzo GG，et al.Randomized study comparing 48 and 96 weeks peginterferon alfa-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Gut，2013，62（2）：290-298.

[14]Seto W K， Hui A J， Wong V W，et al.Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B：a multicentre prospective study[J].Gut，2014.

[15]Marcellin P，Brunetto MR，Bonino F，et al.In patients with HBeAg negative chronic hepatitis B HBsAg serum levels early during treatment with peginterferon alfa.2a predict HBsAg clearance 4 years post-treatment[J].Hepatology，2008，48：718A.

[16]MANESIS E K，SCHINA M，LE GAL F，et al.Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring[J].AntivirTher，2007，12（3）：381-388.

[17]Li M R，Xi H L，Wang Q H，et al.Kinetics and prediction of HBsAg loss during long-term therapy with nucleos（t）ide analogues of different potency in patients with chronic hepatitis B[J].PLoS One，2014，9（6）：e98476.

[18]劉克洲.慢性乙型肝炎病毒治療新策略[J].中華臨床感染病雜志，2014，7（4）：291-294.

編輯/申磊