抗纖維化單味中藥及其作用機(jī)制研究進(jìn)展 ※

抗纖維化單味中藥及其作用機(jī)制研究進(jìn)展※

曹宇余江毅△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2006級本碩連讀生，江蘇南京210046)

【關(guān)鍵詞】纖維化；中藥；中藥療法；藥理作用；綜述

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.03.051

【中圖分類號】R285.5；R286.99

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2015)03-0457-03

通訊作者：△江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京210029

作者簡介：曹宇(1988—)，男，本碩連讀生，學(xué)士。研究方向：糖尿病腎病。

收稿日期：(2013-12-02)

※ 項(xiàng)目來源：江蘇省自然科學(xué)基金(編號：SBK201122365)

纖維化類疾病嚴(yán)重影響了機(jī)體組織、器官功能，甚至危及生命，尋找有效逆轉(zhuǎn)纖維化藥物成為醫(yī)學(xué)界研究重點(diǎn)之一。中藥具有多成分、多環(huán)節(jié)及多途徑的作用特點(diǎn)，以其獨(dú)特的療效，在抗纖維化研究中占有重要的地位，尤其是在抗肝、肺、腎等臟器纖維化方面。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，纖維化形成主要由氣血壅滯、經(jīng)絡(luò)痹阻、痰濕搏結(jié)或三者相輔而成，治療亦主要選用活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、清熱散結(jié)類中藥。茲將抗纖維化單味中藥及其作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1活血化瘀類

1.1大黃大黃是多種蓼科大黃屬多年生植物合稱，味甘，性微寒，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、活血化瘀等功效。王妍春等[1]研究顯示，大黃有效部位可下調(diào)慢性環(huán)孢素腎病模型大鼠CD68、Ⅲ型膠原和Ⅳ型膠原表達(dá)，表明其可通過抑制慢性環(huán)孢素腎病毒單核細(xì)胞浸潤，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，從而延緩慢性環(huán)孢素腎病腎間質(zhì)纖維化病程。黃娟等[2]研究表明，大黃提取的蒽醌類衍生物大黃酸具有抗炎、抗氧化及抗內(nèi)毒素作用，能明顯減輕腎小管損害和間質(zhì)纖維化，減少腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的表達(dá)，推測大黃酸可能通過下調(diào)TGF-β1和bFGF的表達(dá)，從而減輕腎間質(zhì)纖維化。

1.2丹參丹參為唇形科多年生草本植物丹參的根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，無毒，具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩等功效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參有抑制膠原纖維產(chǎn)生和促進(jìn)纖維蛋白降解等藥理作用。丁紅等[3]發(fā)現(xiàn)，丹參中的水溶性成分之一丹參酮ⅡA磺酸鈉具有抑制小鼠成纖維細(xì)胞增殖，降低成纖維細(xì)胞內(nèi)膠原合成率的作用。趙春利等[4]證明丹參可降低大鼠梗阻側(cè)腎臟TGF-β1mRNA和蛋白水平，下調(diào)α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)，減輕相對間質(zhì)容積的增加，并減少Ⅰ型膠原的沉積，延緩間質(zhì)纖維化的發(fā)生。王春生等[5]證明丹參單體IH764-3可能通過上調(diào)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶2 (MMP-2)的表達(dá)，下調(diào)金屬蛋白酶組織抑制因子2(TIMP-2)的表達(dá)，在抑制總膠原和Ⅰ型膠原合成的同時(shí)促進(jìn)其降解，進(jìn)而延緩肝纖維化進(jìn)程。

1.3燈盞細(xì)辛燈盞細(xì)辛是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草，味甘、微苦，性溫，具有解毒、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效。燈盞花素是從燈盞細(xì)辛中提取的，屬黃酮類化合物。馬玉倩等[6]通過血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能明顯抑制大鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平，提示燈盞花素可通過抑制TNF-α水平的增高來達(dá)到抗肝纖維化作用。杜鋼軍等[7]證明，燈盞花素可通過降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、TGF-β1、羥脯氨酸(Hyp)、Ⅰ型膠原、丙二醛(MDA)等物質(zhì)，干預(yù)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。楊淑艷等[8]發(fā)現(xiàn)燈盞花素能明顯降低肝組織Hyp含量。Hyp為膠原特有的氨基酸，說明燈盞花素具有很好的抗肝纖維化作用，同時(shí)還可以明顯降低肝組織MDA含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力，提示燈盞花素可通過增強(qiáng)大鼠清除活性氧的能力和抗脂質(zhì)過氧化作用來保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷，從而防治肝纖維化。

2益氣養(yǎng)陰類

2.1黃芪黃芪為豆科草本植物蒙古黃芪、膜莢黃芪的根，味甘，性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣固表、利水退腫、托毒排膿生肌等功效。徐方明等[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖干預(yù)后膽汁淤積性肝纖維化大鼠的死亡率顯著降低，肝組織Hyp含量顯著降低，纖維組織的增生程度明顯減輕，證明黃芪多糖具有良好的抗繼發(fā)性膽汁淤積性肝纖維化作用，且黃芪多糖可有效地抑制BDL大鼠肝纖維化模型肝組織TGF-β1表達(dá)，進(jìn)而干預(yù)治療膽汁淤積性肝纖維化。鄧文超等[10]證明黃芪可能部分通過下調(diào)Wnt4、β-catenin及TGF-β1表達(dá)來實(shí)現(xiàn)發(fā)揮對抗糖尿病腎間質(zhì)纖維化及延緩腎衰竭進(jìn)展的作用。

2.2吳茱萸吳茱萸是蕓香科植物吳茱萸的干燥成熟果實(shí)，味辛、苦，性熱，歸肝、脾、胃、腎經(jīng)，有散寒止痛、降逆止嘔之功。張啟云等[11]通過實(shí)驗(yàn)表明，吳茱萸提取物吳茱萸總生物堿對大鼠急性肝損傷有保護(hù)作用，并有抗氧化等作用。謝梅林等[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吳茱萸提取物對熱板致痛和二甲苯致炎小鼠也具有明顯的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，提示抗炎作用是吳茱萸總生物堿抗肝纖維化的作用機(jī)制之一。

2.3冬蟲夏草冬蟲夏草為麥角科真菌寄生在鱗翅目蝙蝠蛾科昆蟲蝙蝠蛾上的干燥蟲體，味甘、性溫，歸腎、肺經(jīng)，有補(bǔ)肺益腎、止血化痰之效。郭山脈等[13]證明，冬蟲夏草制劑可能通過抑制氧化應(yīng)激、減輕線粒體損傷、減少自噬小體形成等途徑發(fā)揮其抗腎臟纖維化作用。吳建良等[14]研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草能通過下調(diào)Smad3的表達(dá)從而抑制肝臟膠原的合成及分泌，從而抑制肝纖維化形成。表明下調(diào)Smad3在肝臟內(nèi)的表達(dá)可能是冬蟲夏草抗肝纖維化機(jī)制之一。

3清熱散結(jié)類

3.1苦參苦參為豆科苦參屬植物，味苦，性寒，歸心、肝、胃、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲、利尿作用?？鄥A為苦參提取物，樊宏偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿有誘生干擾素作用，對干擾素-α(IFN-α)、干擾素-γ(IFN-γ)及TGF-β有拮抗作用，能夠下調(diào)TGF-β1mRNA的水平及表達(dá)。干擾素能誘導(dǎo)Smad7阻礙Smad3的作用，減少成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成及分泌。張建榮等[16]發(fā)現(xiàn)，苦參素處理后肝纖維化和肝硬化模型大鼠肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)顯著降低，MMP-13表達(dá)顯著增加，提示苦參素通過增加MMP-13的表達(dá)，抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)激活，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，從而緩解肝纖維化過程。此外，苦參素能保持HSC增殖與凋亡的平衡，可以減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，起到抗肝纖維化作用。羅慶凱等[17]研究證明，苦參堿可通過誘導(dǎo)大鼠肺纖維化中核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的高表達(dá)來促使下游抗氧化物質(zhì)，如血紅素氧合酶-1(HO-1)的大量生成，從而在纖維化早期及炎癥期抑制肺纖維化。

3.2胡黃連胡黃連為玄參科多年生草本植物，味苦，性寒，無毒，歸心、胃、肝、大腸經(jīng)，有清虛熱、除疳熱、清濕熱之功效。胡黃連苦苷Ⅱ?yàn)榄h(huán)烯醚萜類的主要有效成分，具有明顯的保護(hù)肝損傷、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用。Gao等[18]發(fā)現(xiàn)，胡黃連苦苷Ⅱ可降低脂多糖、D-半乳糖胺等誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠肝組織MDA濃度，增強(qiáng)肝線粒體SOD活性，抑制肝細(xì)胞凋亡。顧偉等[19]發(fā)現(xiàn)胡黃連苦苷Ⅱ干預(yù)后，肝組織中TGF-β1和Ⅰ型膠原表達(dá)明顯降低，同時(shí)肝內(nèi)纖維化程度明顯減輕，提示胡黃連苦苷Ⅱ可能是通過阻斷TGF-β1合成或相關(guān)信號通路，進(jìn)而減少Ⅰ型膠原合成來抑制纖維化形成。

3.3黃蜀葵花黃蜀葵花為錦葵科植物，味微甘，性涼，歸心、腎、膀胱經(jīng)，有清熱利濕、拔毒排膿的功效。馮媛等[20]發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花總黃酮一方面能降低結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá)，另一方面可恢復(fù)、逆轉(zhuǎn)由于降解減少的Smad7和Smad核轉(zhuǎn)錄共抑制因子(SnoN)蛋白表達(dá)。表明黃蜀葵花總黃酮可顯著減輕單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)術(shù)后大鼠腎臟病變，降低腎組織CTGF和骨調(diào)素(OPN)的表達(dá)，上調(diào)腎組織中Smad7和Smad核轉(zhuǎn)錄，延緩腎小損傷及腎纖維化進(jìn)展。

3.4莪術(shù)莪術(shù)為單子葉植物姜科蓬莪術(shù)的干燥根莖，首載于《藥性論》，味辛苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，有行氣止痛、消積散結(jié)、破血祛瘀的功效。劉張紅等[21]證明，溫莪術(shù)能夠通過下調(diào)TGF-β1、α-SMA的表達(dá)，抑制Ⅰ型膠原的合成，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，從而防治腎間質(zhì)纖維化。

3.5漢防己漢防己為防己科植物粉防己的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦，性寒，入膀胱、脾、腎經(jīng)，有利水消腫、祛風(fēng)止痛的功效。漢防己甲素是漢防己根中提取的生物堿，為雙卞基異喹衍生物。吳國棟等[22]證明，漢防己甲素具有抗脂質(zhì)過氧化的作用，可減少氧自由基的損傷，能抑制膠原纖維在肝內(nèi)沉積，對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有一定程度的抑制作用。李岱等[23]證明，漢防己甲素抗纖維化作用與其拮抗TGF-β2的作用有關(guān)，抑制TGF-β2可抑制濾過區(qū)成纖維細(xì)胞的分化、增生。

4小結(jié)

近年來，中藥抗纖維化已展現(xiàn)出較為廣闊的前景，中藥的抗纖維化作用及其機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展，但仍有許多工作有待深入，如中藥及其化學(xué)成分的體內(nèi)過程、有效成分間的相互配伍關(guān)系、有效成分的作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制、大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對照的臨床研究等。明確中藥的抗纖維化作用，將大大加快和促進(jìn)抗纖維化中藥新藥的開發(fā)及應(yīng)用。

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(本文編輯：曹志娟)