肥胖相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

黃莉吉 謝紹鋒 劉超

肥胖相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

黃莉吉 謝紹鋒 劉超

隨著肥胖成為流行性疾病，肥胖相關(guān)性腎?。∣RG）的發(fā)生率明顯升高。ORG的發(fā)生與胰島素抵抗、高瘦素血癥、脂代謝異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活和氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)。生活方式改變、減輕體重、使用改善胰島素抵抗藥物、抑制RAAS活性藥物以及選擇性抗炎藥物等有助于延緩ORG進(jìn)展。

肥胖相關(guān)性腎??；肥胖；慢性腎臟疾病

目前，肥胖的流行趨勢日益嚴(yán)峻，已經(jīng)成為各國公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn)。肥胖不僅是心血管疾病、肌肉骨骼疾病、糖尿病及腫瘤的高危因素，還可導(dǎo)致腎臟損害[1]。由肥胖引起的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖相關(guān)性腎?。∣RG）。近年來，ORG的患病率顯著增加，對其發(fā)病機(jī)制的研究更加深入。研究證實，減輕體重、使用改善胰島素抵抗（IR）藥物以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性藥物可以有效延緩ORG的腎損害進(jìn)展，而一些新的治療措施，如減重手術(shù)、選擇性抗炎藥物的作用正受到重視。

1 ORG的流行病學(xué)

白蛋白尿是慢性腎臟疾病特征性的臨床表現(xiàn)，且與腎臟病理損害之間存在關(guān)聯(lián)。肥胖人群中白蛋白尿發(fā)生率具有種族差異。英國流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重指數(shù)≥30 kg/m2的肥胖人群有27.2%合并白蛋白尿[2]。一項葡萄牙研究結(jié)果表明，肥胖是慢性腎臟疾?。–KD）發(fā)病的獨(dú)立危險因素，肥胖者中CKD患病率為33.7%，高于多數(shù)歐洲國家[3]。中國的一項研究顯示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿發(fā)生率為9%[4]。在肥胖人群中進(jìn)行腎組織活檢確診ORG的研究較少。中國學(xué)者回顧性分析了2002—2006年共10 093例腎組織活檢資料，ORG的發(fā)生率在5年間由0.62%上升至1.00%[5]。

2 ORG的診斷

目前，ORG尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及病理特征進(jìn)行確診。首先，患者符合肥胖的診斷條件；其次，需要具有腎臟損害的臨床表現(xiàn)：早期腎小球濾過率（GFR）增加，出現(xiàn)微量白蛋白尿，逐漸出現(xiàn)顯性白蛋白尿，乃至大量白蛋白尿、高血壓，晚期可出現(xiàn)腎功能不全，但腎功能損害進(jìn)展緩慢；腎組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球體積明顯增大，可表現(xiàn)為單純腎小球肥大，也可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球肥大；并需排除引起腎小球硬化和（或）腎小球肥大的其他腎小球疾病如糖尿病腎病、高血壓腎硬化、特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化等疾病[6-7]。

3 ORG的發(fā)病機(jī)制

3.1 IR 肥胖者常伴有高胰島素血癥和IR。長期高胰島素血癥通過多種機(jī)制引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過，最終導(dǎo)致腎小球硬化。胰島素通過刺激多種細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子（IGF）合成，促進(jìn)腎小球肥大；通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β、Ⅰ型、Ⅳ型膠原及纖維蛋白mRNA表達(dá)，促進(jìn)腎小球硬化；通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制因子-1的產(chǎn)生，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，加重血管病變；通過刺激肝臟合成脂蛋白，導(dǎo)致高脂血癥，參與腎損傷過程。另外，胰島素還能增加腎小管對尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥而加重腎臟損害。長期的IR還能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加遠(yuǎn)端小管鈉離子的重吸收以及誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[8-9]。

3.2 高瘦素血癥 瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，在調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量、能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。正常腎小球內(nèi)皮細(xì)胞有少量高親和力型瘦素受體的表達(dá)。肥胖者血清瘦素水平明顯升高，并與脂肪組織數(shù)量相平行。研究證實，瘦素可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達(dá)及Ⅳ型膠原mRNA水平，并通過旁分泌機(jī)制導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生[10-11]。另外，瘦素還能誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，增加局部氧自由基，從而刺激腎小球系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分的增生，導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿。

3.3 脂代謝異常 肥胖者通常伴有脂代謝異常，以甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）-膽固醇升高，高密度脂蛋白-膽固醇降低為特征。高脂血癥通過作用于腎小球系膜細(xì)胞表面的LDL受體，增加巨噬細(xì)胞趨化因子的釋放和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。另外，巨噬細(xì)胞釋放經(jīng)活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞吞噬后，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞可釋放多種炎性因子，促進(jìn)系膜基質(zhì)的增生，參與腎小球硬化的發(fā)生。同時，LDL和氧化的LDL通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素的動態(tài)平衡，使腎小球血流動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致GFR及血管通透性增加，促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生。此外，脂質(zhì)對腎小球足突細(xì)胞有直接的毒性作用[12]。

3.4 RAAS活化 RAAS的過度活化是肥胖者的特征之一。肥胖時髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。此外，高瘦素水平、高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活均可以活化RAAS，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）產(chǎn)生增加[13-14]。AngⅡ通過與腎小球內(nèi)AngⅡ1型受體結(jié)合，調(diào)節(jié)水鈉平衡及血壓。肥胖者AngⅡ長期過表達(dá)，除增加腎灌注外，還能誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，加重腎臟病理改變，導(dǎo)致蛋白尿進(jìn)展。

3.5 氧化應(yīng)激 正常情況下，機(jī)體氧化和抗氧化防御體系處于動態(tài)平衡。肥胖時，NADPH氧化酶氧化途徑被激活，導(dǎo)致大量活性氧簇產(chǎn)生，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高。研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激在包括ORG在內(nèi)的各種并發(fā)癥中起重要作用。給予Zucker肥胖鼠高脂飲食飼養(yǎng)后，腎組織活性氧簇、NADPH氧化酶、腫瘤壞死因子-α、核因子-κB和尿白蛋白排泄率均顯著增加，而氧自由基清除劑四甲基哌啶和核因子-κB阻滯劑二硫代氨基甲酸吡咯烷能夠降低上述產(chǎn)物的增加[15]。脂聯(lián)素基因敲除小鼠尿液過氧化氫水平顯著升高，給予脂聯(lián)素或甲酰胺治療可顯著改善這種變化[16]。氧化應(yīng)激介導(dǎo)ORG的發(fā)生是多因素的，包括炎性因子、脂質(zhì)氧化等，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 ORG的治療

ORG的治療應(yīng)采取綜合性措施，包括生活方式改變（限制鹽攝入、低熱卡飲食、規(guī)律有氧運(yùn)動、戒煙）、減輕體重、糾正IR、抑制RAAS活性和糾正代謝紊亂等。

4.1 減輕體重 減輕體重是治療ORG最有效的措施。單純通過生活方式干預(yù)減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白排泄率降低35%～51.33%，同時伴甘油三酯、尿酸以及血壓水平顯著下降[17]。Giordani等[18]報道，短期限食治療能夠顯著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。近年來，減重手術(shù)已被認(rèn)為是治療肥胖最有效、最持久的方法。研究發(fā)現(xiàn)，重度肥胖者經(jīng)減重手術(shù)治療后，體重指數(shù)、GFR、腎血流量以及蛋白尿均顯著下降[19]。Hou等[20]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重肥胖者存在腎功能異常，減重手術(shù)12個月后其GFR明顯改善。

4.2 改善IR 二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪酸的氧化，從而減少脂肪的合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收，使肌肉組織無氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲雙胍同時抑制肝糖異生和輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝，還有降低血脂及抑制食欲、減輕體重的作用[21]。楊小娟等[22]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過降低代謝綜合征伴腎臟損害患者體重，改善IR，顯著降低尿白蛋白水平。

4.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB） ACEI或ARB通過抑制RAAS激活，降低腎小球高灌注，減少蛋白尿，還可改善IR而不影響脂代謝，延緩腎臟病變的進(jìn)展[14]。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物卡托普利能夠顯著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平[23]。另外，ARB類藥物奧美沙坦可顯著降低ORG患者高血壓、腎小球高灌注及24 h尿蛋白水平，延緩CKD的進(jìn)展[24]。

4.4 其他 一項薈萃分析表明，他汀類降脂藥物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平，減少白蛋白尿[25]。維生素D3能夠減輕糖尿病腎病患者尿白蛋白，延緩腎損害[26]。此外，選擇性抗炎藥物、重組脂聯(lián)素蛋白以及纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑針對ORG發(fā)病機(jī)制作用靶點(diǎn)，能夠降低肥胖動物模型尿白蛋白排泄[27]。上述藥物對ORG患者是否具有同樣作用，能否改善患者腎功能進(jìn)展，尚需要進(jìn)一步的研究證實。

綜上所述，隨著肥胖成為全球性流行病，ORG的發(fā)病率逐漸增加。ORG患者具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和病理特征，但目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于ORG的發(fā)生是多種代謝異常共同作用的結(jié)果，故其治療主要包括生活方式改變、減輕體重、改善IR、抑制RAAS活性和糾正代謝紊亂等。進(jìn)一步研究ORG的確切發(fā)病機(jī)制，并尋找新的有效防治腎損害進(jìn)展的藥物是今后ORG研究的方向。

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Obesity-related glomerulopathy

Huang Liji*，Xie Shaofeng，Liu Chao.*Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China

Xie Shaofeng，Email：xiesf3562@sina.com

With the epidemic of obesity，the incidence of obesity-related glomerulopathy（ORG）has increased significantly.The pathogenetic mechanisms of ORG include：insulin resistance，hyperleptinemia，lipid metabolic disorders，activation of renin angiotensin aldosterone system（RAAS），oxidative stress and so on.Lifestyle modification，weight loss，drug therapy of insulin resistance，RAAS blockade and selective antiinflammatorydrugs maybe beneficial toameliorate the progression ofORG.

Obesity-related glomerulopathy；Obesity；Chronic kidneydiseases

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：180-182）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.010

江蘇省自然科學(xué)基金項目（BK2011867）；江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（LZ11047）

210029 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（黃莉吉）；210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科（謝紹鋒，劉超）

謝紹鋒，Email：xiesf3562@sina.com

2015-01-10）