5-脂氧合酶與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)性的研究進(jìn)展

田慧敏

（赤峰學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO)是催化花生四烯酸(arachidonic acid，AA)轉(zhuǎn)化為白三烯(leukotrienes,LT)和氫氧化物5-羥基花生四烯酸(5-hydroxy-arachidonic-acid,5-HETE)的關(guān)鍵酶，在反應(yīng)過(guò)程中，細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2催化下生成 AA，AA通過(guò) 5-LOX活化蛋白（5-LOX activating protein,FLAP）遞呈至5-LOX，催化生成LTA4，LTA4經(jīng)過(guò)水解、合成等反應(yīng)后生成LTB4、LTC4、LTD4和LTE4.5-LO催化產(chǎn)物L(fēng)T是一類具有高度生物活性的炎性介質(zhì)，其在機(jī)體內(nèi)水平與支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎、肺炎、過(guò)敏性鼻炎、急性肺損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、皮炎與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān).LT能夠通過(guò)激活LT受體調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡、遷徙及侵襲，LT還會(huì)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子、促炎性介質(zhì)及血管生成因子等，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[2]，在結(jié)直腸癌及前列腺癌等細(xì)胞內(nèi)LTB4水平顯著升高，而LT的生物學(xué)水平受機(jī)體內(nèi)5-LT活性的調(diào)控.

1 5-LO與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

女性乳腺癌是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且近年來(lái)國(guó)內(nèi)女性乳腺癌發(fā)病率越來(lái)越高，其發(fā)生、發(fā)展與遺傳突變、表觀遺傳學(xué)改變、慢性炎癥反應(yīng)及飲食生活方式相關(guān).研究發(fā)現(xiàn)，5-LO在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞，且與患者的預(yù)后及存活時(shí)間密切相關(guān)，如果抑制5-LO信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞分裂[1].三陰性乳腺癌（TNBC）是一種雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)均為陰性的乳腺癌亞型.孫弢等采用免疫組化技術(shù)對(duì)178例患者TNBC組織5-LO進(jìn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TNBC組織的5-LO陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)70.22%，陽(yáng)性表達(dá)情況與臨床癌癥分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與5年復(fù)發(fā)生存率、總生存率呈負(fù)相關(guān)[2].Jiang WG等研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者癌組織中的5-LO表達(dá)水平顯著性升高，而預(yù)后不良的乳腺癌患者癌組織的FLAP亦顯著性升高，且死于乳腺癌的患者癌組織存在FLAP高表達(dá)，因此5-LO及FLAP的表達(dá)情況可以用于評(píng)價(jià)乳腺癌的預(yù)后[3].丁佩劍等對(duì)60例乳腺癌組織、20例乳腺纖維腺瘤組織及20例癌旁正常組織的5-LO及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)情況分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織的5-LO及VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率為85.0%及81.7%顯著性高于癌旁組織的15.0%及35.0%，亦顯著性高于乳腺纖維腺瘤的5.0%及20.2%.5-LO及VEGF的表達(dá)水平與腫瘤大小、臨床腫瘤分期及淋巴轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)[4].

2 5-LO與肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年新增肝癌患者多達(dá)100萬(wàn)人，死于肝癌的人群高達(dá)60多萬(wàn).李立詳?shù)热瞬捎肦T-PCR和免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌組織中的5-LO的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織的[5].張雪冰等人利用5-LO抑制劑去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)對(duì)裸鼠人肝癌HepG-2細(xì)胞移植瘤的作用發(fā)現(xiàn)，皮下注入NDGA的藥物組荷瘤鼠與對(duì)照組比較移植瘤體積明顯減小，腫瘤衰退率較高[6].熊奇如等人利用NDGA作用于肝癌細(xì)胞株HepG2也發(fā)現(xiàn)，NDGA可以呈劑量依賴性抑制肝癌細(xì)胞增殖，且NDGA可以抑制細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶（MEK）1、MEK2、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1、ERK2的 mRNA表達(dá)，因此NDGA可以抑制HepG2細(xì)胞的增殖[7].鄧君健等人利用免疫細(xì)胞化學(xué)染色及RT-PCR檢測(cè)5-LO蛋白及mRNA在人肝癌細(xì)胞株HepG-2中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)5-LO蛋白在肝癌細(xì)胞漿及局灶細(xì)胞核膜呈陽(yáng)性染色，RT-PCR也可以檢測(cè)到5-LO的mRNA的表達(dá).而利用5-LO抑制劑齊留通處理的癌細(xì)胞存活率呈劑量依賴性下降[8].盛華嵩等人將5-LO siRNA轉(zhuǎn)染到人肝癌HepG2細(xì)胞對(duì)裸鼠移植瘤作用發(fā)現(xiàn)，接種5-LO siRNA轉(zhuǎn)染的HepG2x細(xì)胞的轉(zhuǎn)染組的瘤平均體積較轉(zhuǎn)染空載體組、未轉(zhuǎn)染組明顯縮小，且5-LO、ERK1、ERK2的蛋白質(zhì)水平及mRNA表達(dá)量俊顯著性下降[9].

3 5-LO與食管癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

食管癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患者多為食管鱗狀上皮細(xì)胞癌（ESCC）.Hoque A等采用免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，79%食管癌患者癌組織的5-LO蛋白表達(dá)水平顯著升高，且與腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10].李現(xiàn)杰等結(jié)合RT-PCR和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ESCC患者癌組織的5-LO mRNA表達(dá)系數(shù)及蛋白表達(dá)灰度值均顯著性高于癌旁正常組織，且5-LO的表達(dá)在臨床分期低的較臨床分期高的高，而出現(xiàn)外膜侵潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5-LO的表達(dá)也偏高[11].Chen X等采用5-LO的抑制劑AA861及REV5901抑制 8種 ESCC細(xì)胞株 TE-1、TE-2、TE-3、TE-8 TE-12、SKGT-4、SKGT-5和 BE-3發(fā)現(xiàn)，8種 ESCC細(xì)胞株的增殖均受到抑制且可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而其作用可以被LTB4和LTB4受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)，因此5-LO的表達(dá)與LTB4的合成情況與ESCC細(xì)胞增殖水平呈正相關(guān)，與細(xì)胞的凋亡情況呈負(fù)相關(guān)[12].

4 5-LO與卵巢癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

卵巢癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位，5年生存率僅為20.3%.錢曉丹等采用免疫組織化學(xué)的方法對(duì)46例惡性上皮性卵巢癌組織、30例交界性上皮性卵巢腫瘤組織組織及20例卵巢良性上皮性腫瘤組織分析發(fā)現(xiàn)，5-LO在惡性組織及交界性組織中的表達(dá)均為陽(yáng)性，而在良性組織中的陽(yáng)性表達(dá)率僅為10%，正常卵巢組織中不表達(dá)，且5-LO的表達(dá)強(qiáng)度與卵巢癌的臨床分期、病理分級(jí)相關(guān)[13].溫芝華發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中5-LO的表達(dá)與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量、卵巢癌分期轉(zhuǎn)移、具有明顯的相關(guān)性[14].

大量研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)5-LO在腫瘤組織中的表達(dá)水平與腫瘤組織的大小、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]；5-LO抑制劑可以減少抗凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡與分化[8]，5-LO與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[9]，且5-LO抑制劑具有顯著的抗腫瘤作用，是一種理想的、新興的抗腫瘤藥物[15-16].

〔1〕Poeckel D,Niedermeyer TH,Pham HT et al.Inhibition of5-lipoxygenase and anti-neoplastic effects by 2-amino-1,4-benzoquinones.Med Chem,2006,2:591-595.

〔2〕孫弢,姚宇鋒,龔建平等.5-脂氧合酶在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,9(17):119-120.

〔3〕Jiang W G,Douglas-Jones A G,Mansel R E.Aberrant expression of 5-lipoxygenase-Activation protein (5-LOXAP)has prognostic and survival significance in patients with breast cancer[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid,2006,72(2):125.

〔4〕丁佩劍，楊陽(yáng)，王波，等.脂氧合酶－5及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義 ［J］.疑難病雜志，2011，10（4）：278－281.

〔5〕李立詳,熊奇如,耿小平，等.肝細(xì)胞癌中 5-LOX 的表達(dá)及其與bcl-2和bax表達(dá)的關(guān)系 [J].肝膽外科雜志,2008,16(1):24-27.

〔6〕張雪兵,俞廣進(jìn),夏俊等.5-LOX抑制劑NDGA對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制的探討[J].肝膽外科組織,2014,5(22):380-383.

〔7〕熊奇如,夏俊,李立祥等.脂氧合酶抑制劑對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2增殖及MEK/ERK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2012,17(1):1-5.

〔8〕鄧君健,徐細(xì)明,郭紅庭等.5-脂氧合酶抑制劑對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG-2增殖和凋亡的影響 [J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2011,3(19):410-413.

〔9〕盛華嵩,熊奇如,錢葉本.5-LOX siRNA對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞裸鼠瘤生長(zhǎng)的作用和ERK的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(6):623-626.

〔10〕Hoque A,Lippman SM,Wu TT,et al.Increased 5-lipoxygenase expression and induction of apoptosis by its inhibitiors in esophageal cancer:a potential target for prevention[J].Carcompgemesos.2005,26(4):785-791.

〔11〕李現(xiàn)杰,王忠民,張明香.5-脂氧合酶在食管鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義 [J].重慶醫(yī)學(xué),201241(27):2875-2876.

〔12〕Chen X,Li N,Wang S,et al.A berrant arachidonic acid metabolism dihydroguaiaretic acid, and alphadifluorome ethylomihine on tumorigenesis in a rat surgical model[J].Carcinogenesis,2002,23(12):2095-2012.

〔13〕錢曉丹,周彩云,周慧君.上皮性卵巢癌中5-脂氧合酶表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2012,3(28):226-228.

〔14〕溫芝華.缺氧卵巢癌細(xì)胞通過(guò)5-LOX代謝產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[D].山東大學(xué).

〔15〕Dingzhi,Raymond N.Dubois.Eicosanoids and cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10(3):181-193.

〔16〕Fischer AS,Metzner J,Steinbrink SD et al.5 -Lipoxygenase inhibitors induce potent anti-proliferative and cytotoxic effects in human tumour cells independently of suppression of 5-lipoxygenase activity[J].British Journal of Pharmacology,2010,4(161):936-949.