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      研究護(hù)士對(duì)Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)

      2015-03-20 14:35:38燕,錢
      護(hù)理研究 2015年4期
      關(guān)鍵詞:質(zhì)量控制

      耿 燕,錢 薇

      Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

      Geng Yan,Qian Wei

      (Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

      研究護(hù)士對(duì)Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)

      耿燕,錢薇

      Understanding of nurses on quality control of phase I clinical drug bioequivalence test

      Geng Yan,Qian Wei

      (Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Jiangsu 210008 China)

      摘要:從研究護(hù)士角度闡述Ⅰ期臨床藥物生物等效性試驗(yàn)流程,對(duì)研究方案、試驗(yàn)用藥、受試者篩選、臨床監(jiān)護(hù)、生物樣品采集等方面進(jìn)行質(zhì)量控制,盡可能減少試驗(yàn)誤差,保證試驗(yàn)質(zhì)量。

      關(guān)鍵詞:生物等效性;研究護(hù)士;質(zhì)量控制;試驗(yàn)質(zhì)量

      生物等效性(bioequivalence,BE)是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物,在相同試驗(yàn)條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。對(duì)于仿制口服固體制劑或非溶液口服制劑,生物等效性研究為判斷仿制產(chǎn)品與被仿產(chǎn)品是否具有相同療效、安全性的主要方法,只有兩者具有生物等效性時(shí),才能保證相互替代而不影響臨床療效及安全性,是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)[2]。因此,需要承擔(dān)藥物試驗(yàn)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)室完成高質(zhì)量的生物等效試驗(yàn),才能保證藥品的安全、有效,切實(shí)保障人體用藥安全。研究護(hù)士即臨床研究協(xié)調(diào)員,是專職從事臨床試驗(yàn)研究的護(hù)士。其工作范圍涉及臨床試驗(yàn)的各個(gè)方面,作為新藥臨床試驗(yàn)中必不可少的的研究者之一,承擔(dān)著重要的工作職責(zé)?,F(xiàn)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)和各項(xiàng)指導(dǎo)原則[3],結(jié)合在生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量管理控制中的實(shí)踐流程,介紹以下幾個(gè)方面的質(zhì)量控制。

      1研究方案

      制定研究方案前,仔細(xì)閱讀已有的文獻(xiàn)資料,包括藥物使用說明書、藥學(xué)研究資料綜述、制劑的處方及工藝研究、藥理毒理研究資料綜述、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究綜述、臨床研究者手冊(cè)。另外,查閱國內(nèi)外有關(guān)該藥物體內(nèi)分析測(cè)試的文獻(xiàn)。與申辦方、測(cè)試方積極溝通,多方協(xié)調(diào),從倫理學(xué)和技術(shù)角度考慮,確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)(雙交叉、三交叉或平行設(shè)計(jì))、受試者的選擇、給藥的劑量、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)、參比制劑的選擇、生物樣本的分析方法、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)果的評(píng)價(jià),形成第1版的研究方案。經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過后實(shí)施。試驗(yàn)過程中,試驗(yàn)方案如有修改,則需標(biāo)明相應(yīng)的版本號(hào),再次提交倫理委員會(huì)審批通過。如果只對(duì)取樣時(shí)間點(diǎn)做出修改,則將新版方案交倫理委員會(huì)備案即可。研究方案實(shí)施前,由文件管理員負(fù)責(zé)將保留在各位研究人員身邊的舊版方案收集起來,一份留檔保存,其余各份標(biāo)注“作廢”字樣,避免誤用。試驗(yàn)操作時(shí),以紙質(zhì)版研究方案為準(zhǔn)。將各版本研究方案的word文件轉(zhuǎn)換成pdf文件,設(shè)置密碼權(quán)限,及時(shí)備份,妥善保管,防止誤拷、誤改、誤用,為申辦方保密。

      2受試者

      2.1受試者的篩選知情同意后篩選受試者,研究護(hù)士和醫(yī)師應(yīng)及時(shí)仔細(xì)收集各項(xiàng)資料,按試驗(yàn)方案中入選和剔除條件嚴(yán)格執(zhí)行,盡量使個(gè)體差異減到最小,以便能檢測(cè)出制劑間的差異。一般選擇男性健康受試者,有特殊作用的藥品,則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試者。受試者年齡一般18歲~40歲;體重指數(shù)(body mass index,BMI)19 kg/m2~25 kg/m2。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上,體重懸殊不超過10 kg,因?yàn)槭茉囌叻盟幬飫┝渴窍嗤?。根?jù)試驗(yàn)方案要求,詢問受試者有無過敏、重大疾病手術(shù)史,并應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的血液、超聲、影像、心電圖等多項(xiàng)體格檢查來排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神異常及代謝異常等病人,以避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾。為避免其他藥物干擾,試驗(yàn)前2周及試驗(yàn)期間禁服其他藥物。受試者應(yīng)無煙酒嗜好。

      2.2受試者管理試驗(yàn)過程標(biāo)準(zhǔn)化,除制劑因素外,其他各種因素導(dǎo)致的體內(nèi)藥物釋放吸收差異應(yīng)減少到最小。因此,受試者在試驗(yàn)前1 d 20:00后入?、衿谂R床試驗(yàn)監(jiān)護(hù)病房,不允許其自帶食品和飲料,由試驗(yàn)室提供符合試驗(yàn)方案的統(tǒng)一飲食、飲水。指導(dǎo)受試者配合按時(shí)起居、服藥、飲水和采集血樣、尿樣等,給予受試者心理支持與關(guān)愛,提供棋牌活動(dòng)室、閱覽室及無線網(wǎng)絡(luò),豐富受試者的在院生活,減少受試者的脫落。

      2.3受試者給藥試驗(yàn)集中日清晨留置靜脈針,妥善固定,維持通暢,防止滑脫。勿在置管側(cè)手臂測(cè)血壓。根據(jù)試驗(yàn)方案要求,嚴(yán)格按時(shí)間點(diǎn)、受試者編號(hào)、給藥劑量、順序給予受試藥或?qū)φ账?。做到雙人雙核對(duì),并做好給藥原始記錄??诜o藥,看服到口,按試驗(yàn)方案要求量飲水;靜脈給藥,嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,按試驗(yàn)方案要求靜脈泵入或滴入藥物。同時(shí)嚴(yán)密觀察受試者用藥后的反應(yīng),發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)上報(bào),必要時(shí)配合醫(yī)師、其他研究人員進(jìn)行搶救及轉(zhuǎn)運(yùn),并做好記錄。

      2.4受試者的監(jiān)護(hù)與急救影響Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者安全的因素有些是不可預(yù)測(cè)的或不可避免的,因此受試監(jiān)護(hù)病房應(yīng)配置經(jīng)過培訓(xùn)的專職醫(yī)師和護(hù)士,制定有效應(yīng)急預(yù)案和提供完好備用的搶救設(shè)備。試驗(yàn)前,研究護(hù)士對(duì)場(chǎng)地、藥品、急救設(shè)備等進(jìn)行檢查和試運(yùn)行,確保受試者在受試期間發(fā)生任何不良反應(yīng)、不良事件,都能獲得及時(shí)的處理。受試者在用藥后必須按試驗(yàn)方案規(guī)定休息或活動(dòng),由監(jiān)護(hù)醫(yī)師及護(hù)士嚴(yán)密觀察受試者有無不適等情況,嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程監(jiān)測(cè)受試者的生命體征或特殊項(xiàng)目的檢查,保證原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,減少誤差。

      3試驗(yàn)用藥品的管理

      指定專人負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品的接收、保存、使用、回收過程,保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者,不得銷售。藥品接收時(shí)檢查項(xiàng)目包括:藥品名稱、劑量、規(guī)格、批號(hào)是否與藥品檢驗(yàn)報(bào)告一致,數(shù)量、有效期、保存條件是否標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用,同時(shí)檢查送藥人的身份證明。如果藥物經(jīng)郵寄到試驗(yàn)室,與申辦方聯(lián)系確認(rèn)后接收。根據(jù)藥品保存條件,選擇合適的儲(chǔ)存設(shè)備,專人專柜加鎖保管,記錄儲(chǔ)存環(huán)境的溫度、濕度,溫度、濕度變化時(shí)及時(shí)采取措施。藥品在使用過程中有污染、破損、掉落,不能丟棄,要保留交回申辦者。

      4生物樣本的管理與測(cè)試

      4.1生物樣本的編號(hào)在生物樣本的流轉(zhuǎn)過程中,生物樣本的編號(hào)具有唯一性,也就是說,生物樣本從產(chǎn)生后被賦予一個(gè)編號(hào),這個(gè)編號(hào)將跟隨樣本的整個(gè)處置過程,備份樣本使用相同的編號(hào)。生物等效性試驗(yàn)中,根據(jù)受試者編號(hào)和采血時(shí)間點(diǎn)的順序確定生物樣本的編號(hào),編號(hào)錯(cuò)誤會(huì)帶來試驗(yàn)結(jié)果的嚴(yán)重偏差。因此,全體研究人員包括護(hù)士都應(yīng)有團(tuán)隊(duì)精神,在生物樣本的編號(hào)采集、分離、保存、處理過程中應(yīng)規(guī)范操作,力保編號(hào)在從上向下傳遞的過程中準(zhǔn)確無誤,以保障試驗(yàn)質(zhì)量。

      4.2生物樣本的采集樣本采集環(huán)節(jié)非常關(guān)鍵,國外文獻(xiàn)對(duì)不合格樣本原因及比例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)排在第1位的是樣本溶血,其次是收集方法不正確[4-6]。因此,研究護(hù)士應(yīng)根據(jù)受試者給藥順序,雙人雙核對(duì),嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案樣本采集要求,合理應(yīng)用采集技巧[7],避免交叉感染[8],避免樣本時(shí)間偏差及溶血的發(fā)生,確保樣本采集有效、準(zhǔn)確。

      4.3血漿的分離采集的血樣立即分離出血漿。標(biāo)本離體后的保存有特殊要求,如溫度、濕度、光照、時(shí)間等,須嚴(yán)格按照規(guī)范操作。根據(jù)試驗(yàn)方案要求選用常溫或低溫低速離心機(jī),避免藥物在離心過程中降解,保證試驗(yàn)質(zhì)量。轉(zhuǎn)移血漿樣品的過程中雙人核對(duì)容器的編號(hào),避免丟失和混亂。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有受試者的血漿樣品單獨(dú)包裝,標(biāo)明以下信息:試驗(yàn)藥物名稱、周期、采集時(shí)間、采樣編號(hào)。

      4.4血漿樣本的交接樣本交予試驗(yàn)室外部分析測(cè)試人員時(shí),當(dāng)面清點(diǎn)。核對(duì)試驗(yàn)藥物名稱、生物樣本數(shù)量、儲(chǔ)存情況以及符合轉(zhuǎn)運(yùn)條件的設(shè)備,并附樣品流轉(zhuǎn)單。運(yùn)送的人員應(yīng)熟練掌握相關(guān)知識(shí),在運(yùn)送工具的選擇、標(biāo)本的保存環(huán)境等方面嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行,防止樣本在測(cè)試前發(fā)生差錯(cuò)。

      4.5生物樣本測(cè)試確定用于生物樣本測(cè)試的儀器在投入使用前應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。生物樣本的測(cè)試主要按照《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,對(duì)分析測(cè)試進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)和方法學(xué)控制。

      5原始文件和病例報(bào)告表(case report form,CRF)

      生物等效性試驗(yàn)的原始文件包括受試者體檢表、觀察病歷、試驗(yàn)臨床監(jiān)護(hù)原始記錄本、分析測(cè)試原始記錄本和分析測(cè)試電子圖譜。研究護(hù)士應(yīng)及時(shí)收集整理體檢原始資料并將原始文件中的數(shù)據(jù)錄入CRF中,并與原始文件核對(duì)一致。避免受試者資料流失并及時(shí)反饋給醫(yī)師。受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目和分析測(cè)試電子圖譜應(yīng)具有可溯源性。試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地填寫至病例報(bào)告表中,不得隨意更改。確因填寫錯(cuò)誤,做任何更正時(shí)應(yīng)保持原始記錄清晰可辨,由更正者簽署姓名和時(shí)間。記錄的修改應(yīng)符合GCP和試驗(yàn)室制定的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(standard operating procedure,SOP)要求。

      6試驗(yàn)結(jié)果的電子錄入

      生物樣本的測(cè)試結(jié)果需要錄入成電子格式以進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。由于數(shù)據(jù)量較大,工作繁瑣,因此單人單次錄入不能保證錄入的正確性。采用雙人雙錄入,在Excel中通過自動(dòng)對(duì)比的方式,能有效保證錄入結(jié)果的正確性。具體做法:①根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)情況,建立兩個(gè)相同的Excel表格由兩名研究人員分別錄入數(shù)據(jù);②在第3個(gè)表格中采用if語句對(duì)相同位置的另兩個(gè)單元格的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì),如果數(shù)據(jù)相同顯示為0,如果數(shù)據(jù)不同,顯示為1;③將所有比對(duì)結(jié)果為1的單元格采用條件格式標(biāo)注出來。

      7試驗(yàn)報(bào)告的撰寫及審閱

      試驗(yàn)結(jié)束后由主要試驗(yàn)人員完成報(bào)告的撰寫。報(bào)告的撰寫按照相應(yīng)的SOP要求進(jìn)行。報(bào)告撰寫完成后,由試驗(yàn)質(zhì)控人員對(duì)試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行復(fù)核。復(fù)核方式主要采用列表打鉤的方法進(jìn)行。列表的內(nèi)容包括試驗(yàn)的主要信息:試驗(yàn)委托方;試驗(yàn)藥品及批號(hào);試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要要素;受試者的體檢結(jié)果;測(cè)試方法是否包含了全部的確證信息;藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算是否合理;樣品統(tǒng)計(jì)方法是否合理;結(jié)論是否正確;受試者不良反應(yīng)信息是否完整;不良反應(yīng)和藥品的相關(guān)性結(jié)論是否合理;參考文獻(xiàn)引用是否合理,等等。

      8隨行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)控人員和監(jiān)察員

      除了在試驗(yàn)中指定復(fù)核人和審核人對(duì)試驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督以外,還采取以下措施完善試驗(yàn)室的質(zhì)量保證體系。試驗(yàn)開展前編制的隨行SOP發(fā)放以確保每位參加研究人員便于取用參照。試驗(yàn)開展前指定質(zhì)量監(jiān)督員(一級(jí)質(zhì)控人員)跟蹤試驗(yàn),確保試驗(yàn)遵循方案和SOP,協(xié)調(diào)各環(huán)節(jié)的銜接,在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)問題,迅速與研究者和申辦方協(xié)商解決。質(zhì)控人員記錄每次質(zhì)量檢查情況,并對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量檢查中發(fā)現(xiàn)的問題的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估定性,并督促試驗(yàn)研究人員進(jìn)行整改,以保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到保障。

      9小結(jié)

      在生物等效性試驗(yàn)過程中,每位研究人員在實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、操作技能、工作習(xí)慣、嚴(yán)謹(jǐn)程度、責(zé)任心方面均可能存在一定的差異性,為此,在臨床試驗(yàn)開始前,應(yīng)當(dāng)對(duì)研究護(hù)士及所有試驗(yàn)涉及人員就試驗(yàn)方案、有關(guān)SOP進(jìn)行培訓(xùn),并在試驗(yàn)開展過程中進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)察和稽查,保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性,最大限度地減少數(shù)據(jù)記錄錯(cuò)誤、測(cè)量方法的誤差或偏差。研究護(hù)士應(yīng)嚴(yán)格掌握試驗(yàn)的準(zhǔn)入、排除標(biāo)準(zhǔn),正確使用受試藥物是獲得科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的第一步;嚴(yán)密觀察用藥后的反應(yīng)并做好監(jiān)護(hù)和有效應(yīng)急預(yù)案,保障受試者的權(quán)益是研究護(hù)士的重要職責(zé);嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案正確及時(shí)采集標(biāo)本,配合標(biāo)本的處理、轉(zhuǎn)運(yùn)、保存以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、錄入都應(yīng)發(fā)揮護(hù)士的專業(yè)操作技能??傊?,藥物試驗(yàn)中護(hù)理質(zhì)量控制僅僅是藥物試驗(yàn)中的一部分,更應(yīng)注重的是整個(gè)試驗(yàn)流程的標(biāo)準(zhǔn)化管理與質(zhì)量控制。質(zhì)量控制的水平能體現(xiàn)GCP管理的水平,規(guī)范試驗(yàn)過程,保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。研究護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)監(jiān)護(hù)病房規(guī)范化建設(shè),把關(guān)每個(gè)質(zhì)量環(huán)節(jié),將質(zhì)量意識(shí)貫穿于試驗(yàn)的始終,高質(zhì)量地完成人體生物等效性試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn)的成功完成,需要研究護(hù)士在內(nèi)的多方面研究人員的團(tuán)結(jié)協(xié)作,每位研究者除了熟悉試驗(yàn)的每個(gè)流程,明確自己在試驗(yàn)中的職責(zé)外,更應(yīng)強(qiáng)化自我管理意識(shí),自覺提高對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量意識(shí)。參加藥物試驗(yàn),研究護(hù)士亦需發(fā)揮主觀能動(dòng)性[9],不斷拓寬知識(shí)面,提升科研水平,發(fā)揮自己在試驗(yàn)中的建設(shè)性作用[10]。

      參考文獻(xiàn):

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      (本文編輯張建華)

      收稿日期:(2014-05-28;修回日期:2015-03-11)

      作者簡(jiǎn)介:耿燕,副主任護(hù)師,本科,單位:210008,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院;錢薇單位:210008,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院。

      中圖分類號(hào):R471

      文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Bdoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2015.11.045

      文章編號(hào):1009-6493(2015)04B-1392-03

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      科技視界(2016年21期)2016-10-17 17:58:28
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      科技視界(2016年20期)2016-09-29 13:11:33
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