中醫(yī)藥治療前列腺癌的研究進(jìn)展

·綜述·

作者單位：201203 上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院[牛天力(碩士研究生)]；上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科[張青川、牛天力(碩士研究生)]

中醫(yī)藥治療前列腺癌的研究進(jìn)展

牛天力張青川

【摘要】中醫(yī)藥有著獨(dú)特的抗腫瘤優(yōu)勢，可作為臨床上治療晚期前列腺癌的主要手段之一。近年來，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究認(rèn)為，正虛邪入、痰濕瘀阻下焦為前列腺癌中醫(yī)病因病機(jī)，特定中藥單體和復(fù)方可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并誘發(fā)凋亡，此外，結(jié)合西醫(yī)分期的中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌能獲得良好的臨床效果。但是，中醫(yī)治療前列腺癌尚缺乏統(tǒng)一證治標(biāo)準(zhǔn)，需要深入研究從而完善前列腺癌中醫(yī)辨證論治體系，拓展中醫(yī)藥治療前列腺癌的臨床應(yīng)用范圍。

【關(guān)鍵詞】前列腺癌；中醫(yī)藥；治療；綜述

作者簡介：牛天力(1988- )，2013級在讀碩士研究生。研究方向：前列腺癌基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：hnniutianli@163.com

通訊作者：張青川(1973- )，博士，主任醫(yī)師，副教授。研究方向：泌尿系腫瘤。E-mail：qczhang888@yeah.net

【中圖分類號】R737.25

收稿日期：(2014-10-17)

Research progress of Chinese traditional medicine on the treatment of prostate cancerNIUTian-li，ZHANGQing-chuan.GraduateschoolofShanghaiUniversityofChineseMedicine，Shanghai201203，China

Correspondingauthor：ZHANGQing-chuan，E-mail：qczhang888@yeah.net

Abstract【】Chinese traditional medicine has its own advantage on anti-tumor treatments and it can be one of the main therapeutic approaches in treating advanced prostate cancer (PCa). Recent correlative basic studies and clinical trials have demonstrated that superficies pathogens involving interior and phlegm and dampness obstruction in lower Jiao are the Chinese traditional medicine etiology of PCa, while special herbal monomers and Chinese herbal prescriptions can prevent proliferation of cancer cells and induce apoptosis. Furthermore, integrated traditional Chinese medicine and Western medicine combining with clinical stage classification based therapy is quite effective to treat PCa. However, treatment of PCa by traditional Chinese medicine is in lack of unified standards of diagnosis and treatment. Further studies will be applied to improve traditional Chinese medicine system and broaden clinical application in the treatment in PCa.

【Key words】Prostate cancer；Traditional Chinese Medicine；Treatment；Review

前列腺癌(prostatic cancer，PCa)是一種嚴(yán)重威脅男性健康的惡性腫瘤，占全球腫瘤發(fā)病率第2位、死亡率第6位[1]。上海市疾病控制中心的資料顯示，前列腺癌的發(fā)病率自2002年起已躍居男性泌尿生殖系惡性腫瘤的首位[2]。近年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)還顯示，中國前列腺癌發(fā)病率已從1993年的1.71/100000男性人口增加到2005年的7.9/100000男性人口，年增幅13%，嚴(yán)重威脅著男性的健康[3]。中國PCa特點(diǎn)與西方國家顯著不同的是確診患者中晚期患者的比例更高、基數(shù)更大，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤多數(shù)已經(jīng)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，腫瘤進(jìn)入晚期，抗雄激素治療(去除雄激素或者雄激素受體的拮抗劑)是主要治療方法之一，經(jīng)抗雄治療后大部分患者可獲得病情好轉(zhuǎn)，然而，在經(jīng)過中位時(shí)間為18～24個(gè)月后，幾乎所有患者都會轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐訮Ca(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)[5]，其治療是目前全球公認(rèn)的難點(diǎn)。中醫(yī)藥對抗腫瘤有著悠久的歷史，以其辨證論治及整體調(diào)節(jié)的獨(dú)特優(yōu)勢，對抗前列腺癌療效確切，已經(jīng)得到許多中西醫(yī)學(xué)界學(xué)者的認(rèn)同。本文梳理近幾年文獻(xiàn)，對前列腺癌的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證論治、實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行綜述。

1前列腺癌發(fā)病機(jī)制研究

前列腺癌病因尚未完全查明，目前研究認(rèn)為其可能與遺傳、環(huán)境、性激素等有關(guān)。不僅如此，前列腺癌的發(fā)病與社會經(jīng)濟(jì)情況密切相關(guān)，發(fā)達(dá)地區(qū)高發(fā)病的趨勢明顯。目前，elaC同系物2(elaC homologue 2，ELAC2)基因、核糖核酸酶L、巨噬細(xì)胞清道夫受體1基因和細(xì)胞周期調(diào)定點(diǎn)激酶基因被公認(rèn)為四種前列腺癌遺傳易感基因[6]。近年來，細(xì)胞調(diào)節(jié)信號通路、雄激素受體是PCa發(fā)病機(jī)制研究的主要方面。曹億等[7]整理發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶(phosphafidylinositol 3-kinase，P13K)以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)信號傳導(dǎo)通路在前列腺癌細(xì)胞的存活、增殖以及分化方面起重要作用。朱圣生等[8]認(rèn)為前列腺癌的發(fā)生從基因?qū)用鎭碇v與雄激素受體(Androgen receptor，AR)基因擴(kuò)增、突變及AR配體非依賴性激活有關(guān)。另外體細(xì)胞的遺傳改變、抑癌基因的丟失也參與了前列腺癌的發(fā)生與進(jìn)展。雄激素依賴型前列腺癌向雄激素非依賴型前列腺癌轉(zhuǎn)變說明了腫瘤的進(jìn)展與惡化。研究發(fā)現(xiàn)激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路可直接或間接影響AR的活性[9]，這提示MAPK信號通路的激活，可能是雄激素依賴型轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆颓傲邢侔┑脑蛑?。這些基礎(chǔ)研究并沒有完全闡明前列腺癌發(fā)病機(jī)制，更沒有解釋清楚晚期前列腺癌進(jìn)展的原因，因此，關(guān)于前列腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，還需進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，這也是從中醫(yī)的角度認(rèn)識并治療前列腺癌的原因之一。

2 中醫(yī)對前列腺癌病因病機(jī)的研究

中醫(yī)并無前列腺癌病名，根據(jù)其臨床癥狀一般將其歸為“淋證”、“癃閉”、“瘢瘕”等疾病范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》“腎藏精，主生殖，開竅于前后二陰”、《靈樞·經(jīng)脈篇》足厥陰肝經(jīng)“起于大指叢毛之際，……循股陰，八毛中，環(huán)陰器，抵小腹，挾胃，屬肝，……”，表明前列腺由腎所主，為肝經(jīng)所巡行，與脾胃關(guān)系密切。前列腺癌病因病機(jī)目前中醫(yī)界尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。賈立群教授認(rèn)為，本病的病機(jī)責(zé)之于腎，旁及肝脾。把前列腺癌病機(jī)歸為腎氣虧虛，痰濕蘊(yùn)結(jié)下焦[10]。丁永鋒等[11]對77例前列腺癌患者進(jìn)行中醫(yī)證型研究，發(fā)現(xiàn)氣滯、血瘀、濕熱、痰瘀是前列腺癌常見致病因素，氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀閉阻應(yīng)是前列腺癌的常見證型。彭培初從內(nèi)因與外因兩方總結(jié)前列腺癌致病因素：外因?yàn)榱?，?nèi)因?yàn)檎龤庵蛔愫推咔楣造?，外因與內(nèi)因共同作用導(dǎo)致機(jī)體陰陽失調(diào)，臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血運(yùn)行障礙，氣滯血瘀，痰凝毒聚，相互交結(jié)而發(fā)病[12]。陳志強(qiáng)教授認(rèn)為前列腺癌的發(fā)病過程就是人體正氣虛弱，邪毒乘虛襲入的過程。對160例晚期前列腺癌患者證候調(diào)查結(jié)果顯示：氣血陰陽虧虛，痰、淤、濕、毒夾雜為晚期前列腺癌最常見的證候類型。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，得出晚期前列腺瘤病因病機(jī)總特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，以虛為主，本虛為脾腎兩虛，標(biāo)實(shí)以濕、痰、淤、毒等兼夾為多見[13-14]。崔芳囡[10]根據(jù)患者去勢治療后不同的癥狀以及正氣虧虛、痰濕夾雜的病機(jī)特點(diǎn)，將去勢術(shù)后前列腺癌癥候類型分為脾腎兩虛、痰濕下注和腎氣虧虛、痰濕內(nèi)蘊(yùn)兩種。

《景岳全書》：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！鼻傲邢侔┑陌l(fā)生、發(fā)展有著正氣不足的內(nèi)因，也有痰、濕、瘀、毒等致病因素的影響，內(nèi)外因共同作用導(dǎo)致機(jī)體功能失調(diào)、痰濁結(jié)聚、邪毒壅積。正氣虧虛、瘀血痰濕聚積下焦作為前列腺癌主要病因病機(jī)，已被諸多醫(yī)家認(rèn)可[15-16]。

3中醫(yī)對前列腺癌辨證、機(jī)制、治療的研究

3.1辨證論治

目前中醫(yī)辨證論治多按西醫(yī)分期特點(diǎn)來對不同階段的前列腺癌患者進(jìn)行辨證論治，中西結(jié)合療效顯著。唐漢鈞[17]把前列腺癌的證型分為肝氣郁結(jié)、痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、陰虛火旺四種，同時(shí)分別采用逍遙散合金鈴子散、大黃蟄蟲丸合消瘰丸、八正散合黃連解毒湯、大補(bǔ)陰丸進(jìn)行加減治療。此四型是前列腺癌的基本證型，方證準(zhǔn)確、臨床療效確切、能起到防治并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量的作用，臨床應(yīng)用廣泛。李遠(yuǎn)鵬[18]把前列腺癌的基本證型歸納為：濕熱型、瘀毒型、痰瘀互結(jié)型、腎陰虛型、腎陽虛型五種。結(jié)合臨床對濕熱型、瘀毒型和痰瘀互結(jié)型分別采用八正散、五味消毒飲合血府逐瘀湯、血府逐瘀湯合溫膽湯加減治療。對于前列腺癌術(shù)后易出現(xiàn)的腎陰虛型、腎陽虛型則分別用知柏地黃丸加味、右歸飲加味進(jìn)行治療并取得良好的臨床效果。中醫(yī)辨證論治由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前多按西醫(yī)分期特點(diǎn)來對不同階段的前列腺癌進(jìn)行辨證論治，中西結(jié)合療效顯著。

3.2中醫(yī)藥治療前列腺癌實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)藥在臨床上治療前列腺癌已經(jīng)取得了良好的療效，因此探究其作用機(jī)制成為現(xiàn)今研究熱點(diǎn)。趙文杰等[19]通過研究中藥紅參提取物20(S)-人參皂苷Rg3[20(S)-ginsenoside Rg3，SPG-Rg3]對前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3m細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，發(fā)現(xiàn)SPG-Rg3能顯著誘導(dǎo)前列腺癌PC-3m細(xì)胞發(fā)生凋亡，半胱氨酸蛋白酶8的活化可能是其誘導(dǎo)凋亡機(jī)制。來源自山楂等多種植物中有抗腫瘤作用的原花青素也同樣被證實(shí)可以在體外抑制前列腺癌LNCaP、PC-3細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡[20-21]。劉立民等[22]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過上調(diào)半胱氨酸蛋白酶3蛋白表達(dá)來抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞體外生長、增加凋亡率。楊磊等[23]也發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制前列腺癌LNCap細(xì)胞血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)與AR受體的表達(dá)，體外可抑制LNCap細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，并呈現(xiàn)時(shí)間和劑量依賴性。向春燕等[24]研究枸杞多糖對前列腺癌DU-145細(xì)胞體外生長增殖和凋亡的影響，結(jié)果顯示枸杞多糖對人前列腺癌DU-145細(xì)胞增殖有顯著抑制作用，并且其機(jī)制可能與誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。郭瓊等[25]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可增強(qiáng)前列腺癌DU145/細(xì)胞對阿霉素的敏感性，其逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制與下調(diào)多藥耐藥基因1表達(dá)有關(guān)。Yu CH等[26]研究發(fā)現(xiàn)從中藥蟾酥提取出的單體蟾毒靈可抑制前列腺癌三種細(xì)胞株LNCaP、PC-3和DU145細(xì)胞的增殖并可促進(jìn)其凋亡。

侯國良等[27]通過臨床常用抗腫瘤中藥復(fù)方(復(fù)方A：白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓和莪術(shù)；復(fù)方B：白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)、三棱和皂角刺)對人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3在體外與體內(nèi)生長的影響，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方A和B在體外可顯著抑制PC-3細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡作用明顯，同時(shí)在體內(nèi)復(fù)方A、B均能抑制腫瘤生長，復(fù)方B的抑瘤作用強(qiáng)于復(fù)方A。復(fù)方中藥紫龍金片由白英、龍葵、黃芪、當(dāng)歸等中藥組成，李學(xué)松等[28]已證實(shí)其對3種前列腺癌細(xì)胞系LNCaP、DU-145和PC-3均具有增殖抑制、誘導(dǎo)凋亡作用。張晏等[29]研究復(fù)方苦參注射液(由苦參，冬蟲夏草等多味中草藥提取而成)對前列腺癌PC-3作用發(fā)現(xiàn)：復(fù)方苦參注射液可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)從而抑制PC-3細(xì)胞增殖，至凋亡作用呈時(shí)間和劑量的依賴性。以上研究結(jié)果證實(shí)了中醫(yī)藥治療前列腺癌的效果并提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.3中醫(yī)藥治療前列腺癌臨床研究

前列腺癌早期臨床癥狀較少，有研究發(fā)現(xiàn)80%患者就診時(shí)已處于晚期?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法對此期患者作用有限且副作用大，因此探尋中醫(yī)療法成為臨床研究熱點(diǎn)。陳志強(qiáng)教授采用扶正抑瘤法治療晚期前列腺癌取得了很好的臨床療效。扶正為先、抑瘤為輔為其治則，基本方為：黃芪、太子參、龜板、全蝎、半枝蓮、澤蘭、白術(shù)、茯苓、陳皮。臨證加減為用，起到了改善生存質(zhì)量，延長生存期的臨床目的[30]。陳智鋒等[31]將62例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為內(nèi)分泌治療組和內(nèi)分泌治療加養(yǎng)陰益腎湯劑組。以PSA水平評價(jià)治療效果。結(jié)果顯示：內(nèi)分泌治療加養(yǎng)陰益腎湯劑療法，可明顯改善晚期前列腺癌的PSA水平，減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。龐然等[32]探討劉猷枋教授自擬方前列消癥湯對晚期激素難治性前列腺癌的療效，把63例確診為激素難治性前列腺癌的患者隨機(jī)分為單純西醫(yī)療法組、西醫(yī)療法加前列消癥湯組，觀察療效。結(jié)果顯示前列消癥湯加西醫(yī)療法組治療效果明顯好于單純西醫(yī)組，這提示了在西醫(yī)療法基礎(chǔ)上加用中醫(yī)中藥治療晚期前列腺癌可取得顯著療效。趙文碩等[33]研究具有滋陰養(yǎng)血、清熱疏肝作用的六味地黃湯合丹梔逍遙散的合方加味滋水清肝飲對前列腺癌去勢治療后雄激素缺乏綜合征的療效。針對去勢術(shù)后患者常出現(xiàn)煩躁、自汗、焦慮、失眠等雄激素缺乏綜合征，對36例患者臨床療效觀察結(jié)果顯示：加味滋水清肝飲可使患者血清睪酮水平恢復(fù)到手術(shù)前相當(dāng)水平，明顯改善患者雄激素缺乏綜合征癥狀。而許樹才等[34]也報(bào)道了柴胡桂枝湯加減調(diào)節(jié)氣血陰陽，和解少陽樞機(jī)同樣可緩解去勢術(shù)后雄激素缺乏綜合征癥狀。彭煜教授[35]采用自擬泉安方治療前列腺晚期高發(fā)的骨轉(zhuǎn)移，軟堅(jiān)消積、活血祛瘀、輔以散寒通滯，明顯改善了股轉(zhuǎn)移引起的痛證。魏睦新教授認(rèn)為早期前列腺癌病機(jī)多為肝腎陰虛，主張采用滋陰降火法來治療早期前列腺癌，以知柏地黃丸為主方。魏教授對知柏地黃湯加味治療早期前列腺癌患者38例的療效進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示：31例有效，有效患者中9例患者PSA恢復(fù)正常，11例降低，7例無效，有效率為81.58%。這說明采用滋陰降火法治療早期前列腺癌患者是有效的。由此可見養(yǎng)陰補(bǔ)腎是早期前列腺癌的基本原則[36-37]。

4結(jié)語與展望

前列腺癌發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)有治療方案療效不佳。綜合各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)、臨床研究證實(shí)了中醫(yī)藥治療前列腺癌有著獨(dú)特的優(yōu)勢，能夠緩解臨床癥狀、防治腫瘤進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量。而這種獨(dú)特優(yōu)勢也得到了廣大泌尿外科界學(xué)者的認(rèn)可。通過對臨床研究資料的整理不難發(fā)現(xiàn)中醫(yī)湯劑和西醫(yī)療法聯(lián)用能取得減輕西醫(yī)療法毒副作用、提高療效的作用。這種中西結(jié)合模式具有良好的臨床應(yīng)用前景。但是，中醫(yī)藥治療前列腺癌還處于初級階段，理論基礎(chǔ)尚不完整，辨證論治體系尚未統(tǒng)一，而這也在一定程度上阻礙了中醫(yī)療法治療前列腺癌在臨床上的推廣。因此，需要完善前列腺癌中醫(yī)辨證論治的理論基礎(chǔ)，規(guī)范其辨證論治體系，深入研究中醫(yī)藥抗前列腺癌機(jī)制，使中醫(yī)藥為前列腺癌的治療做出更大貢獻(xiàn)，造福廣大前列腺癌患者。

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(本文編輯：董歷華)