Th17細胞的研究進展及與人類疾病的關系

1.110030　錦州，遼寧醫(yī)學院；2.100039　北京，武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科

綜述

Th17細胞的研究進展及與人類疾病的關系

羅麗君1，2，徐成高2綜述侍曉云2審校

1.110030錦州，遼寧醫(yī)學院；2.100039北京，武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科

【關鍵詞】Th17；發(fā)育分化；疾病

【中國圖書分類號】R392.6

T細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，是體內(nèi)參與細胞免疫的重要細胞。CD4+T細胞根據(jù)分泌不同的細胞因子及其功能的不同分為不同的細胞亞群；在細胞因子IL-12和IFN-γ的共同刺激下，naiveCD4+T細胞通過轉錄因子stat4活化促使主要的轉錄因子T-bet活化，從而使naive CD4+T細胞分化為Th1細胞；在細胞因子IL-4和IL-33作用下，促進stat6和gata3的活化從而誘導Th2細胞的分化；在細胞因子TGF- β和IL-4的作用下激活轉錄因子IRF4和PU-1，從而促進Th9細胞的分化；在細胞因子TGF-β、IL-6及IL-23的存在下，通過活化轉錄因子stat3和ROR-γt，促進Th17細胞的分化；同時在細胞因子IL-6和TNF-α作用下活化轉錄因子AHR，從而促進Th22細胞分化；在細胞因子IL-6和IL-21作用下誘導活化轉錄因子BCL-6促進Tfh細胞的分化；在細胞因子TGF-β的作用下，活化轉錄因子Foxp3促進Treg細胞的分化[1]。綜上所述為CD4+T細胞各亞群的發(fā)育分化過程，它們在機體的免疫系統(tǒng)起著不可替代的作用，筆者將近期有關文獻重點關注Th17細胞在機體的發(fā)育分化及相關調節(jié)機制及其功能，以及其與Treg細胞相互拮抗的機制和Th17在人類疾病中的作用進行綜述。

1Th17發(fā)育分化及影響因素

1.1Th17在小鼠與人類發(fā)育分化的差異Th17細胞最先被人們認識是在2005年，其參與炎性反應過程中能分泌其特有的細胞因子IL-17，所以把其定義為CD4+T細胞的一個亞群[2]；在小鼠模型中naiveCD4+T細胞在TGF-β、IL-6或IL-21的刺激下，形成最初始的Th17細胞，其分泌IL-17、IL-17F和IL-21，再在IL-23的刺激下產(chǎn)生Th17效應記憶細胞，Th17效應記憶細胞分泌IL-17、IL-17F和IL-6 、TNF、IL-22等細胞因子；而在人類中，naiveCD4+T細胞在TGF-β、IL-21或IL-1β、IL-6或IL-23作用下分化成初始Th17細胞，其分泌的細胞因子有IL-17、IL-17F和IL-21，并在IL-1β、IL-6或IL-1β、IL-23的作用下生成Th17效應記憶細胞，分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26、CCL-20、CCR6等促炎性反應因子，在Th17分化的基礎上需要IL-23的繼續(xù)誘導，從而建立它們的晚期表型[3]。

1.2不同細胞因子對Th17分化發(fā)育的作用有報道認為IL-23在對于促進Th17分化并參與其炎性反應中有重要作用，但必須是在TGF-β以及促炎性反應因子的協(xié)調作用下發(fā)揮其功能，而在Th17的條件下其IL-21的產(chǎn)生依賴于IL-6的作用，同時認為IL-21能夠促進Th17的分化的進程；有報道認為在小鼠的Th17細胞在TGF-β、IL-6的作用下產(chǎn)生IL-10；在人類中，在Th17細胞的條件下存在細胞因子IL-1β將抑制IL-10的產(chǎn)生[4, 5]。文獻[6]報道，在TGF-β、IL-2或抗CD3的刺激下，人類T細胞活化，人類單核細胞能夠誘導記憶Th17細胞活化分泌IL-9。

2Th17分化的主要轉錄因子及相關機制

2.1Th17主要轉錄因子調節(jié)Th17細胞分化的最主要的轉錄因子是stat3和ROR-γt，其中ROR-γt是Th17細胞的特征性的轉錄因子，那這些轉錄轉錄因子是通過那些機制及途徑而促進Th17細胞的分化及其活化？

2.2相關轉錄因子促進Th17分化的機制文獻[7]報道BATF和IRF4兩轉錄因子協(xié)同綁定于染色體上，從而是初始的染色體空間結構發(fā)生變化，隨后轉錄因子stat3啟動轉錄程序，然后Th17細胞特征性的轉錄因子ROR-γt發(fā)生大范圍的調整，這對Th17細胞的分化起到?jīng)Q定性的作用；同時在Th17細胞極化的細胞因子作用下，轉錄因子如stat3、ROR-γt及c-maf在同一地點被大量募集，從而增加CD4+T細胞向Th17細胞分化，有些轉錄因子和染色質重塑將影響Th17的分化及免疫調節(jié)相關基因的表達如BCL1、Etr6和Jmjd3等，并認為維持Th17細胞表型穩(wěn)定的關鍵為轉錄因子FOS1的表達。文獻[8]認為，在Th17細胞分化的條件下，Sox5轉錄因子表達于Th17細胞上協(xié)同C-maf誘導ROR-γt的表達，也發(fā)現(xiàn) ROR-γt 對于Sox5和C-maf調節(jié)IL-17A的產(chǎn)生是必需的，因此認為Sox5和C-maf協(xié)同作用誘導Th17細胞的分化是通過誘導ROR-γt的表達作用下游IL-6/stat3通路。

3Th17與Tregs分化平衡機制及分子機制

3.1參與Th17與Tregs分化平衡機制對于Th17細胞都認為其參與促炎反應，而Treg細胞則認為在許多自身免疫性疾病具有抑炎反應，緩解自身免疫性疾病的病情，那么Th17細胞和Treg細胞之間是否存在一個平衡點，從而維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性；其調節(jié)機制又是怎樣？Fyn為家族酪氨酸激酶能幫助調節(jié)Th17細胞和Treg細胞分化的平衡，其機制Treg細胞和Th17細胞的分化是通過細胞因子TGF-β誘導，在單獨存在TGF-β能上調Foxp3以及偏向Treg細胞分化的表型，然而在促炎性反應因子如IL-6和IL-21協(xié)同TGF-β促進Th17細胞分化。

3.2參與Th17與Tregs分化平衡的分子機制Treg細胞和Th17細胞的彼此抑制的發(fā)展過程，體現(xiàn)在分子水平，stat3是Th17細胞發(fā)育分化的重要轉錄因子，它能抑制Foxp3的表達，相反Foxp3能夠綁定于Th17細胞轉錄因子ROR-γt，從而抑制其轉錄活性；蛋白酪氨酸激酶Fyn通過協(xié)調stat3和ROR-γt、Foxp3的時序表達或激活來調節(jié)Th17細胞和Treg細胞的發(fā)育分化[9]。ROR-γt和Foxp3在TGF-β的條件下共同表達于naiveCD4+T細胞，F(xiàn)oxp3通過物理作用抑制ROR-γt的表達，進而抑制navie CD4+T細胞向Th17細胞的分化。Irf-4是一個重要的轉錄因子，在促炎性反應因子的作用下，促使Treg細胞的表型向Th17細胞表型轉變[10]。轉錄因子Hif1α選擇性的促進Th17細胞的表達同時它的產(chǎn)生依賴于mTOR信號途徑，是細胞代謝的主要調節(jié)機制，同時轉錄因子Hif1α依賴的糖酵解途徑是協(xié)調Th17細胞和Treg細胞分化平衡調節(jié)的關鍵點[11]。轉錄因子Itk有助于集成信號通路，從而調節(jié)Th17細胞和Treg細胞分化平衡，在改變Th17細胞和Treg細胞分化平衡中，其主要機制是Itk影響TCR細胞信號(活化轉錄因子Evk)，Itk在多個正反饋循環(huán)中是一個重要支點，包括對TCR信號的放大和改變反應的細胞因子，從而改變Th17細胞和Treg細胞的分化平衡[12]。

4Th17免疫相關的疾病及其分子機制

4.1Th17參與糖尿病發(fā)病的分子機制文獻[13]報道，在人類2型糖尿病患者的外周血中發(fā)現(xiàn)Th17細胞的數(shù)目增多，同時發(fā)現(xiàn)Th17細胞標志性的基因活化提高，而 IL-17A是Th17細胞分泌的最重要的促炎性反應因子，并發(fā)現(xiàn)其在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展及遠期并發(fā)癥起著重要的作用，主要機制通過上調一些促炎性反應分子包括血管緊張素Ⅰ、Ⅱ型受體的表達和JAK2/stat3相關分子的表達。同時在1型糖尿病兒童的外周血中發(fā)現(xiàn)，Th17細胞表達上調IL-17和IL-22的分泌也增加，因次認為1型糖尿病的發(fā)生與Th17細胞免疫有關[14]。

4.2Th17與其他自身免疫疾病的關系有研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞也參與移植物的慢性排斥反應[15]。銀屑病被認為是由Th17細胞引起的自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病樣的免疫病理性的皮膚病被表皮特異性的Th17的細胞誘發(fā)同時與其分泌的IL-17有密切關系[16]。有研究發(fā)現(xiàn)病理學研究進展型多發(fā)性硬化的炎性反應主要與Th17有關[17]。風濕性關節(jié)炎認為是由關節(jié)滑膜或成纖維細胞增生及骨與軟骨的侵蝕，主要以T細胞炎性反應其主要作用，研究發(fā)現(xiàn)主要由TLR3介導的炎性反應，使Th1及Th17細胞在RA中極度活躍，并通過活化NF-KB、MaPK和IRF3等轉錄因子，更重要的激活有滑膜平滑肌細胞TLR3增加Th1和Th17細胞的增殖產(chǎn)生更多的炎性因子如IFN-γ和IL-17[18]。同時Th17細胞對人類炎性反應性腸病的發(fā)病有重要作用，且腸黏膜的固有層檢測到抑制炎性反應的Th17細胞，但在克羅恩病的患者中發(fā)現(xiàn)這種抑炎的Th17細胞明顯減少，而促炎的Th17細胞增加[19]。在過敏性哮喘中，研究發(fā)現(xiàn)血漿中IL-17、IL-22以及Th17細胞的水升高，且Th17細胞與哮喘的嚴重程度成正相關，因此認為Th17細胞免疫與哮喘的發(fā)病機制有關[20]。

5結語

Th17細胞為CD4+T細胞的一個重要的細胞亞群，其具有抗感染以及對病原體具有清除作用，適當?shù)募毎庖邔τ跈C體適應環(huán)境有重要作用，但同時如果過度免疫將導致機體的損害，就像以上所述的疾病都是Th17細胞不適當免疫而引起的，所以對于Th17細胞的深入研究尤顯重要，我們能夠明確知道Th17細胞發(fā)育分化及增殖受那些因素影響，通過適當?shù)恼{節(jié)這些因素，使Th17細胞的免疫總處在一個適宜的位置，從而減少許多自身免疫性疾病和慢病提供一個新的治療方案，從而解決上述疾病反復遷延不愈的的狀態(tài)，減輕患者的痛苦。面對Th17細胞需要研究的東西還有很多，因此還需要對其進行更全面的認識和掌握，用新的視角從不同的方面對其進行更深層次的研究。

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(2015-03-10收稿2015-07-16修回)

(責任編輯郭青)

作者簡介：羅麗君，碩士，E-mail：m18660927939@163.com通訊作者：侍曉云， E-mail：shixiaoyun0983@126.com