利鈉肽家族及其與心力衰竭的關(guān)系

韓 曼，于遠(yuǎn)望

(陜西中醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西 咸陽(yáng) 712046)

·綜 述·

利鈉肽家族及其與心力衰竭的關(guān)系

韓 曼，于遠(yuǎn)望

(陜西中醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西 咸陽(yáng) 712046)

利鈉肽家族作為內(nèi)分泌激素，主要包括心房鈉尿肽、腦鈉肽、C型利鈉肽及D型利鈉肽，通過利鈉、利尿、舒張血管及對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等途徑在調(diào)節(jié)血容量、血管彈性、血壓等方面發(fā)揮重要的作用。對(duì)利鈉肽(尤其是腦鈉肽)的研究表明，心力衰竭等心臟病患者血漿利鈉肽水平升高，升高的利鈉肽提示心血管事件的高危險(xiǎn)性，監(jiān)測(cè)血漿利鈉肽有助于心力衰竭的診斷、治療指導(dǎo)和預(yù)后評(píng)估。本文就利鈉肽家族及其與心力衰竭的關(guān)系做一綜述。

利鈉肽；心力衰竭；關(guān)系

利鈉肽是近30年才發(fā)現(xiàn)的一類多肽。1981年de Bold等[1]通過電子顯微鏡首次發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞分泌的顆粒中包含心房利鈉肽(Atrial natriuretic peptide，ANP)。這一發(fā)現(xiàn)不僅表明了心臟具有內(nèi)分泌作用，同時(shí)促進(jìn)了利鈉肽的相關(guān)研究。1988年Sudoh等[2]從豬的大腦中提取出第2種利鈉肽，命名為腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，但隨后Aburaya和Ogawa等證實(shí)大腦只分泌少量BNP，BNP主要由心肌細(xì)胞分泌，且以心室肌細(xì)胞分泌為主[3]。1990年Sudoh等[4]又在豬的大腦中發(fā)現(xiàn)了第三類利鈉肽CNP(C-type natriureticpeptide)，CNP主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)。其他利鈉肽還包括樹眼鏡蛇利鈉肽、尿擴(kuò)張素、腸上皮衍生肽、鳥苷素和尿鳥苷素等，它們具有相似的心血管作用，參與水平衡及血壓調(diào)控。本文就利鈉肽家族主要成員及其與心力衰竭的關(guān)系做一綜述。

1 利鈉肽分子結(jié)構(gòu)

3種利鈉肽分子中都包含一個(gè)由兩個(gè)半胱氨酸形成的二硫鍵和17個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)形結(jié)構(gòu)。ANP最初的翻譯產(chǎn)物為153個(gè)氨基酸構(gòu)成的前體蛋白，稱為prepro-ANP，切除信號(hào)肽后形成126個(gè)氨基酸的pro-ANP并儲(chǔ)藏在心房肌細(xì)胞顆粒內(nèi)。隨著這些顆粒的釋放，pro-ANP被corin(一種跨膜的心臟絲氨酸蛋白酶)迅速裂解成具有生物活性的含有28個(gè)氨基酸C末端多肽和無(wú)生物活性的98氨基酸的N末端片段[5]。在腎臟也發(fā)現(xiàn)有編碼ANP的基因，但pro-ANP在此裂解的方式不同，最終只產(chǎn)生含有32個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)—尿擴(kuò)張素。與ANP相似，在人類BNP也是先翻譯成大的前體蛋白，隨后pro-BNP在蛋白水解酶作用下裂解為具有生物活性的32個(gè)氨基酸多肽(不同于尿擴(kuò)張素)和N末端片段[6]。而CNP裂解產(chǎn)物有兩種：組織中主要含有53個(gè)氨基酸片段的CNP，而血漿和腦脊液中主要含有22個(gè)氨基酸片段的CNP[7]。其中，后者是CNP發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要形式。

2 利鈉肽的受體

3種利鈉肽的生物學(xué)作用主要是通過膜受體介導(dǎo)的。不同的利鈉肽與其相對(duì)應(yīng)的膜受體結(jié)合后激活了胞膜內(nèi)側(cè)的鳥甘酸環(huán)化酶，產(chǎn)生第二信使cGMP，cGMP激活下游的cGMP依賴的蛋白激酶，磷酸化靶蛋白絲氨酸殘基，介導(dǎo)特定生物學(xué)效應(yīng)。

到目前為止，哺乳動(dòng)物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)3種利鈉肽受體 (Natriuretic peptide receptor，NPR)即 NPR-A、NPR-B和NPR-C[8]。然而，3種利鈉肽受體與相應(yīng)的利鈉肽親和力卻不一致。NPR-A既可與ANP親合，又可與BNP親合，但與ANP的親合力更高；NPR-B與CNP的親合力較高；NPR-C與ANP、BNP和CNP及其他具有同源結(jié)構(gòu)的多肽均具有高度的親合力。NPR-A和NPR-B屬于鳥嘌呤環(huán)化酶受體，該類受體跨膜一次，有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，即細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、激酶同源結(jié)構(gòu)域和鳥嘌呤環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域。NPR-C缺乏鳥嘌呤環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)化和降解作用調(diào)控細(xì)胞局部的利鈉肽濃度，作用類似于清除受體，因而被認(rèn)為與利鈉肽清除相關(guān)。

3 利鈉肽釋放的調(diào)節(jié)

當(dāng)血管容積擴(kuò)張，心房充盈量增加，心房分泌ANP隨之增加。尤其在急性心力衰竭時(shí)，心房的充盈壓顯著升高導(dǎo)致心房肌細(xì)胞釋放大量的ANP，血漿中ANP的濃度隨之顯著增加[9]。對(duì)于心肌細(xì)胞分泌BNP的部位仍然存在矛盾的說法。一部分研究證實(shí)：充血性心力衰竭時(shí)，心室肌細(xì)胞有明顯的BNP免疫反應(yīng)性和基因的表達(dá)[10]，然而，在生理狀態(tài)下心房肌細(xì)胞也有此種表達(dá)。Luchner等[11]對(duì)狗心力衰竭時(shí)心房肌和心室肌細(xì)胞BNP表達(dá)的差異進(jìn)行了評(píng)估。在左心室功能下降的早期，心房肌細(xì)胞BNP免疫反應(yīng)性和BNP mRNA表達(dá)增多，同時(shí)伴有血漿BNP含量的升高；隨著心衰的進(jìn)展，心房肌細(xì)胞BNP免疫反應(yīng)性和BNP mRNA表達(dá)顯著增多，血漿BNP含量進(jìn)一步升高，此時(shí)，心室肌細(xì)胞BNP免疫反應(yīng)性和BNP mRNA表達(dá)也增多。關(guān)于血流動(dòng)力學(xué)因素對(duì)CNP分泌的調(diào)節(jié)知之甚少。細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，隨著培養(yǎng)基內(nèi)血管活性調(diào)質(zhì)的增加，CNP的分泌也隨之增加。這些調(diào)質(zhì)包括細(xì)胞因子和在心力衰竭(Heart failure，HF)過程中激活的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，如腫瘤壞死因子、ANP和BNP[12]。

4 利鈉肽的生物學(xué)作用

4.1 利鈉利尿效應(yīng) 正常人體內(nèi)，應(yīng)用ANP后電解質(zhì)和水的排出量增加，不僅歸因于增加了腎小球的濾過率，還通過抑制腎素、醛固酮的分泌實(shí)現(xiàn)的。此外，ANP還可減弱血管升壓素和血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)對(duì)腎小管鈉和水的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，從而促進(jìn)鈉水的排泄[13-15]。新近研究表明：正常人體內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用利鈉肽和AngⅡ后，ANP能顯著抑制AngⅡ誘導(dǎo)的醛固酮分泌，BNP具有弱的抑制AngⅡ誘導(dǎo)醛固酮分泌作用[16]。由此可見，利鈉肽對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用是顯而易見的。

4.2 利鈉肽在HF中的效應(yīng)

4.2.1 ANP 靜脈注射ANP對(duì)HF患者幾乎無(wú)利鈉利尿作用，但能改善患者血流動(dòng)力學(xué)和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的效應(yīng)，而對(duì)照組卻表現(xiàn)出利鈉利尿作用[17]，提示HF時(shí)對(duì)ANP作用具有一定程度的抵抗。利鈉肽受體的下調(diào)在HF患者外周平滑肌細(xì)胞和血小板及HF模型大鼠腎髓質(zhì)已經(jīng)得到證明，繼發(fā)性血漿中的ANP升高在HF時(shí)也被觀察到。HF患者對(duì)利鈉肽表現(xiàn)出明顯抵抗是否與人類腎臟上也存在相似的利鈉肽受體下調(diào)有關(guān)，仍然不清楚。Misono[18]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：ANP與其受體的親合依賴于局部氯化物的濃度，隨著局部氯化物濃度的降低，ANP與其受體的親合力下降，且不能被大劑量的ANP翻轉(zhuǎn)。因?yàn)槟I小管氯化物的濃度與此處鈉水的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，Misono[18]提出在伴有循環(huán)中ANP濃度升高的HF、氯化物介導(dǎo)的反饋?zhàn)饔脤?duì)ANP的利鈉利尿效應(yīng)起著重要作用，ANP持續(xù)的利尿效應(yīng)必將導(dǎo)致腎小管氯化物濃度的降低，當(dāng)濃度降低至一定的閾值時(shí)，ANP與其受體的親合將受到阻止，但這一假說還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.2.2 BNP 20位HF患者采用雙盲法隨機(jī)對(duì)照研究，給予患者注射人類BNP或安慰劑。注射BNP的患者表現(xiàn)為顯著的血流動(dòng)力學(xué)改變和利尿效應(yīng)[19]。由此可見，BNP對(duì)HF患者的利鈉效應(yīng)是毋庸置疑的。ANP在人類HF的研究令人們失望的同時(shí)，BNP卻帶給人們希望?？赡芘c以下因素有關(guān)：首先，人類的BNP半衰期較長(zhǎng)，反映了BNP對(duì)中性內(nèi)切酶有相對(duì)的抵抗力；其次，研究設(shè)計(jì)不同可能對(duì)早期ANP的研究結(jié)果產(chǎn)生影響。早期ANP的研究沒有注射完整的人類ANP，而是用其相似物代替，與完整的ANP相比相似物可能有較短的生物學(xué)效應(yīng)，有些研究在注射ANP一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行，ANP可能還未達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的血漿水平；最后，在進(jìn)行ANP研究時(shí)，許多患者未服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，導(dǎo)致了AngⅡ升高，而AngⅡ促進(jìn)了cGMP的降解；相反，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑可以提高利鈉肽的生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)，隨著DNA重組技術(shù)的快速發(fā)展，重組人腦利鈉肽作為一種人工合成的多肽類化合物，通過作用于機(jī)體內(nèi)廣泛分布的NPR-A，在HF藥物治療中擔(dān)當(dāng)了主要角色[20]。

4.2.3 CNP 對(duì)于CNP的作用研究甚少，且較少的研究結(jié)果有所不同。Hunt等[21]在健康志愿者體內(nèi)注射CNP達(dá)到的血漿濃度高于同劑量在患者血漿中達(dá)到的濃度，盡管注射CNP后醛固酮有所下降，但是沒有表現(xiàn)出利鈉效應(yīng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)注射大劑量CNP有明顯的利鈉效應(yīng)，且伴隨著血漿中ANP和BNP明顯的升高，這可能與競(jìng)爭(zhēng)腎臟的清除機(jī)制有關(guān)。與ANP和BNP相比，CNP有更短的半衰期，大約是2.6 min。

4.3 利鈉肽其他生物學(xué)效應(yīng) 除了舒張血管和利鈉利水效應(yīng)之外，利鈉肽還有許多其他重要的作用。在健康的志愿者體內(nèi)注射低劑量的ANP提高了血管的滲透性導(dǎo)致了血漿容積的減少[22]，體外研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽能抑制血管平滑肌和上皮細(xì)胞的增殖[23-24]，在培養(yǎng)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，ANP和BNP能夠抑制纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1 mRNA的表達(dá)以適應(yīng)不同的刺激[25]。這些結(jié)果提示利鈉肽可能參與血管受損的反應(yīng)。體內(nèi)研究也支持這一觀點(diǎn)，在家兔體內(nèi)注射外源性的CNP能夠抑制受損的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增厚[26]。最近研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽，尤其是ANP，無(wú)論在人體內(nèi)脂肪組織還是在體外分離的脂肪細(xì)胞均具有強(qiáng)大的脂解作用，而且已經(jīng)證實(shí)在人類的脂肪組織有利鈉肽受體mRNA的表達(dá)[27]。在臨床上HF的患者表現(xiàn)脂肪組織顯著地減少，這與利鈉肽脂解作用的相關(guān)性尚需進(jìn)一步評(píng)估。

5 利鈉肽對(duì)HF的篩選診斷

正常情況下，血漿中ANP含量大約是BNP的10倍，然而，HF時(shí)血漿中ANP和BNP含量均升高，BNP升高程度顯著高于ANP，且升高的程度與心衰的嚴(yán)重程度正相關(guān)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)血漿BNP含量在正常范圍內(nèi)幾乎不發(fā)生HF。這表明血漿BNP水平可以作為一個(gè)篩選HF的指標(biāo)(即，血漿中BNP含量在正常范圍內(nèi)可以排除心衰)[28]。此外，通過對(duì)HF和心肌梗死患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)血漿利鈉肽含量在心臟疾病預(yù)后判斷中也具有重要意義，進(jìn)一步對(duì)這些臨床案例進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平對(duì)HF預(yù)后判斷優(yōu)于ANP。此后，多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比研究評(píng)價(jià)也證實(shí)血漿BNP水平在診斷HF中的價(jià)值也凸顯出優(yōu)勢(shì)。血漿BNP比ANP更好作為判斷HF預(yù)后的敏感特異指標(biāo)，可能是因?yàn)锽NP分泌主要來(lái)自心室肌心內(nèi)膜下區(qū)域，心室超負(fù)荷時(shí)BNP分泌顯著高于ANP，此外，心衰時(shí)BNP與ANP的基因調(diào)節(jié)和代謝清除也有所不同[29]。對(duì)比心衰患者與正常人血漿CNP水平，發(fā)現(xiàn)兩者沒有明顯區(qū)別。然而，心衰患者心肌和尿液中的CNP顯著增加，尿中CNP的濃度分別是ANP和BNP的250倍和750倍，尿中CNP超出了腎小球的濾過量[30]。研究證實(shí)，人類腎小管全段上皮細(xì)胞都能分泌CNP，除此之外，在近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣上含有豐富的裂解利鈉肽的中性內(nèi)切酶。這些發(fā)現(xiàn)提示HF患者尿中CNP的增加與腎臟分泌CNP增加有關(guān)，但這尚需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

6 利鈉肽對(duì)HF患者治療的指導(dǎo)作用

前文提到，血漿ANP和BNP監(jiān)測(cè)已經(jīng)被用于臨床對(duì)HF的診斷和對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示血漿BNP水平的監(jiān)測(cè)對(duì)HF治療的指導(dǎo)作用是顯著的，優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床標(biāo)準(zhǔn)[31]。Troughton等[32]通過標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)價(jià)比較了傳統(tǒng)的藥物療法和降低血漿BNP至正常范圍在HF患者治療中的差異。結(jié)果顯示血漿BNP的水平對(duì)治療指導(dǎo)作用具有優(yōu)越性，因?yàn)檠獫{BNP的濃度與心室充盈壓和室壁壓有關(guān)系。并且他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)采用血漿BNP作為治療指導(dǎo)的患者與對(duì)照組相比總的心血管事件(如死亡、再次入院和心衰失代償)很少發(fā)生，患者在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生第一次心血管事件為27%，而對(duì)照組為53%。然而，使用BNP作為治療指導(dǎo)是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程，除要考慮年齡、性別外，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HF合并肥胖、胰島素抵抗或糖尿病的患者，血漿BNP或NT-proBNP水平低于正常，這對(duì)于采用血漿BNP或pro-BNP作為HF診斷的血清學(xué)標(biāo)志物和其作為指導(dǎo)HF臨床治療帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

總之，利鈉肽家族作為一種神經(jīng)激素，通過與其受體體結(jié)合發(fā)揮利鈉利水效應(yīng)、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、改善心功能的生理作用已得到了肯定。隨著其在心血管領(lǐng)域的廣泛研究與應(yīng)用，人們?cè)絹?lái)越重視它們?cè)贖F的診斷、危險(xiǎn)分級(jí)及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面的重要意義。然而，對(duì)于利鈉肽家族如何調(diào)節(jié)HF的分子機(jī)制尚不太明確，限制了其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。故需要對(duì)其進(jìn)一步深入研究，為HF臨床診斷和治療提供理論基礎(chǔ)，從而使利鈉肽家族發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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Natriuretic peptide family and its relationship with heart failure.

HAN Man,YU Yuan-wang.Department of Physiology,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

The natriuretic peptide family as endocrine hormones,including atrial natriuretic peptide(ANP), brain natriuretic peptide(BNP),C type natriuretic peptide(CNP)and D type natriuretic peptide(DNP),play a significant role in regulating blood volume,blood pressure,blood vessel elasticity through natriuresis,diuresis,vasodilatation and antagonism of the rennin-angiotensin-aldosterone system.Researches showed that the natriuretic peptide(especially the BNP)in plasma was elevated in patients with heart failure(HF)or heart disease,and the elevated natriuretic peptide suggested high risk for cardiovascular events.The monitoring of natriuretic peptide is helpful for the diagnosis,guidance of treatment and prognosis in HF.Here is to make a commentary of the relationship between natriuretic peptide family and HF.

Natriuretic peptide;Heart failure;Relationship

R541.6

A

1003—6350（2015）17—2558—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0926

2014-12-17)

陜西省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥科研項(xiàng)目(編號(hào)：13-LC066，13LC061)

于遠(yuǎn)望。E-mail：yuyw2003214@163.com