創(chuàng)傷性顱腦損傷的亞低溫治療策略

王子巖 萬有棟 保建基 劉獻(xiàn)志

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 河南 鄭州 450002)

在我國(guó)，創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)占全身各部位創(chuàng)傷的20%～25%，每年由其導(dǎo)致的死亡病例數(shù)超過10 萬，致殘超過100 萬，已經(jīng)成為青壯年死亡的首要病因［1］。目前，針對(duì)TBI 的治療措施有神經(jīng)保護(hù)藥物、神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)等，但均不能有效解決顱內(nèi)壓增高、繼發(fā)性神經(jīng)損害等問題。近年來，許多研究表明亞低溫(mild induced hypothermia，MIH)有降低顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)及改善腦缺血/缺氧、降低腦代謝率等作用，可降低TBI 患者的死亡率［2－3］。本文就MIH 的主要機(jī)制、降溫時(shí)機(jī)及溫度、復(fù)溫及并發(fā)癥等進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 概念

目前，在低溫治療中根據(jù)目標(biāo)體溫將治療溫度分為5 類。①極深低溫:0～5 ℃;②超深低溫:5～10 ℃;③深低溫:10～28 ℃;④中低溫:28～32 ℃;⑤輕度低溫:33～36 ℃。后兩者又統(tǒng)稱為MIH。

2 機(jī)制和作用

2.1 急性期 指受傷后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)。急性血管痙攣引起腦缺血、缺氧，導(dǎo)致供能不足;同時(shí)，鈣通道激活引起鈣離子大量涌入，加劇細(xì)胞的凋亡［4］。在急性期階段，MIH 治療有如下作用:①降低腦代謝率，減少腦耗氧量;②改善腦缺血缺氧狀態(tài)及供能障礙;③降低與周圍組織間溫度梯度;④抑制基因表達(dá)及凋亡通路激活［5－6］。

2.2 亞急性期 傷后24 h 到7 d，主要為腦水腫及炎性反應(yīng)。TBI 后引起腦水腫的原因有血管源性和細(xì)胞毒性因素。血管源性水腫是由于血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞導(dǎo)致了細(xì)胞外容積的增加。同時(shí)，血管痙攣、平均動(dòng)脈壓的改變也加重了水腫［7］。細(xì)胞源性水腫發(fā)生原因:①興奮性氨基酸的吸收;②水的跨水蛋白通道運(yùn)動(dòng);③離子泵障礙。細(xì)胞因子的釋放加重了TBI 前炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和二次腦損害［8－9］。Tomura等［10］研究表明，低溫治療可減緩NALP1/NLRP1 等炎性物質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低先天性免疫損傷。中性粒細(xì)胞的大量涌入增強(qiáng)了NO 合成酶的誘導(dǎo)和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重了炎癥反應(yīng)。MIH 在亞急性期的作用:①減少BBB 破壞級(jí)及腦腫脹。MIH 通過保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少細(xì)胞外蛋白酶表達(dá)，抑制腦血栓的形成來減少BBB 破壞;②抑制炎性反應(yīng)。減少炎性細(xì)胞及炎性因子的浸潤(rùn)、激活免疫轉(zhuǎn)錄因子、增強(qiáng)自由基清除率，從而抑制炎性反應(yīng)。

2.3 慢性期 ＞7 d，MIH 治療TBI 慢性期的機(jī)制尚不清楚。其可能通過調(diào)節(jié)軸突損傷的分布和擴(kuò)展，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、血管生成、膠質(zhì)細(xì)胞再生，促進(jìn)神經(jīng)元連接和突觸形成，從而達(dá)到神經(jīng)修復(fù)的目的［11］。

3 臨床應(yīng)用

MIH 治療目前在臨床上作為治療創(chuàng)傷性顱腦損傷的重要手段，在其前期可作為神經(jīng)保護(hù)措施，后期階段可控制顱高壓。

3.1 早期作用 在創(chuàng)傷性顱腦損傷的早期可作為預(yù)防性神經(jīng)保護(hù)措施，但具體結(jié)論尚存爭(zhēng)議［6］。Jiang 等［12］研究表明，對(duì)TBI 患者早期(＜15 h)行長(zhǎng)程(3～5 d)的MIH 治療，1 a 后MIH 組較正常溫度組死亡率明顯下降(25.58% vs 45.45%，P ＜0.5)。畢敏等［13］最近研究也表明，對(duì)于急性腦缺血患者，早期(＜6 h)行MIH 治療相比于中期(6～24 h)能顯著改善患者預(yù)后，晚期(＞24 h)則無效。一系列的研究也表明，MIH 治療對(duì)于TBI 患者，尤其是重型TBI 患者能顯著改善預(yù)后［14－15］。然而，Clifton 等［16］研究表明，TBI 患者M(jìn)IH 組與常溫組6 個(gè)月后死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。Clifton 等［17］另一項(xiàng)研究表明，MIH 對(duì)TBI 患者預(yù)后的影響還依賴于其類型:外科手術(shù)清除血腫的患者給予MIH 治療相對(duì)于正常體溫有較好的預(yù)后，而彌漫性顱腦損傷患者趨向較差的預(yù)后。更多相關(guān)的研究表明，在TBI 早期(＜10 h)、短程(＜2 d)的MIH 對(duì)患者生存率及神經(jīng)功能預(yù)后無有益影響［18－19］。但是該方面研究多為單中心小樣本研究，目前尚缺乏大樣本多中心的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來探討其是否能降低病死率。

3.2 中晚期作用 在TBI 中晚期控制顱內(nèi)壓(ICP)增高。在常規(guī)降ICP 無效時(shí)，MIH 常常被用來控制難治性ICP 增高。Qiu 等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在難治性ICP 增高的TBI 患者中，MIH 組患者的ICP 顯著低于正常溫度組(平均約5 mm Hg)，且2 a 后的死亡率遠(yuǎn)低于對(duì)照組(25.6%比51.2%，P ＜0.05)。這說明MIH 是一種安全、有效的控制難治性顱高壓的措施，可顯著降低死亡率。Schreckinger 等［21］也發(fā)現(xiàn)MIH組ICP 均比正常體溫組降低約10 mm Hg。MIH 對(duì)降低TBI 后ICP 的升高的影響還與損傷的類型有關(guān)。其對(duì)TBI 后局灶性腦損傷，如腦挫傷、腦裂傷，降壓顯著效果。但對(duì)于彌漫性損傷，如彌漫性軸索性損傷，效果不如前者。

4 降溫方法

4.1 全身降溫MIH 腦保護(hù) 全身降溫MIH 腦保護(hù)采用全身表面物理降溫使體溫下降，進(jìn)而降低腦組織溫度，從而達(dá)到保護(hù)受損組織的目的。然而，由于體溫降低時(shí)全身各器官功能均受到影響，會(huì)出現(xiàn)一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4.2 病灶側(cè)頭顱MIH 腦保護(hù)

4.2.1 病灶側(cè)顱外MIH 腦保護(hù) 多采用頭顱外冰帽、冰袋或可控式制冷儀等降溫方法，可使腦實(shí)質(zhì)溫度顯著下降。其結(jié)合常規(guī)治療具有明顯的腦保護(hù)作用，且無寒戰(zhàn)和心血管系統(tǒng)損害癥狀等全身不良反應(yīng)，安全性較高。

4.2.2 病灶側(cè)顱內(nèi)MIH 腦保護(hù) 研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤患者術(shù)中，向腦表面灌注30 ℃生理鹽水，灌注后2～7 min 腦實(shí)質(zhì)溫度5 min 內(nèi)平均降低1.6 ℃［22］。這種方法操作簡(jiǎn)單，不需要復(fù)雜的機(jī)械儀器及特殊藥物，因此也不會(huì)產(chǎn)生術(shù)后出血或血液成分改變。其缺點(diǎn)為生理鹽水灌注不充分，給降溫帶來一定困難。

4.3 血管內(nèi)灌注MIH 腦保護(hù) 主要包括靜脈灌注法和基于熱交換導(dǎo)管的血管內(nèi)降溫法。Steinberg 等［23］研究表明，血管內(nèi)降溫在低溫的誘導(dǎo)、維持和復(fù)溫方面明顯優(yōu)于全身表面降溫。但其需股靜脈置管，具有侵襲性，且為有創(chuàng)性操作，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

5 目標(biāo)溫度、持續(xù)時(shí)間及復(fù)溫

5.1 目標(biāo)溫度 MIH 治療根據(jù)不同病情施以何種溫度、持續(xù)時(shí)間尚無一致意見。一般認(rèn)為，體溫到35～35.5 ℃即有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明，當(dāng)體溫降低到35～35.5 ℃時(shí)，腦組織的氧合作用降低，在維持足夠的腦灌注壓情況下氧運(yùn)輸及消耗降低，此時(shí)溫度高于或低于35 ℃差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24－25］。溫度低于35 ℃時(shí)，可增加感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［26］。

5.2 持續(xù)時(shí)間 低溫治療的最佳持續(xù)時(shí)間非常重要，時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)保護(hù)作用也就越顯著，但并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。Jiang 等［19］將一群重型外傷性顱腦損傷并腦挫傷且無明顯并發(fā)癥的患者分成“短程”MIH 組(平均治療2 d)與“長(zhǎng)程”MIH 組(平均治療5 d)，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)程組預(yù)后明顯改善，可見長(zhǎng)程可改善TBI 患者預(yù)后。臨床上，建議根據(jù)不同個(gè)體采取個(gè)性化的溫度及時(shí)機(jī)方案。

5.3 復(fù)溫相關(guān) MIH 治療后緩慢復(fù)溫有神經(jīng)保護(hù)作用［27］。快速復(fù)溫不僅反轉(zhuǎn)腦保護(hù)作用，還加劇腦損傷，引起顱內(nèi)壓的反彈。因此，在MIH 治療后建議緩慢而可控地復(fù)溫(0.1～0.2 ℃/h)以減少腦損傷及顱高壓反彈的風(fēng)險(xiǎn)［28－29］。復(fù)溫的方法為靜脈滴注氯丙嗪、異丙嗪各2 mg/(kg·d)，必要時(shí)可呼吸機(jī)輔助;使用肌松藥物，降溫速度控制在0.5～1 ℃/h。復(fù)溫時(shí)，每6 h 升高肛溫0.5 ℃，維持36 ℃到設(shè)定時(shí)間后結(jié)束MIH治療。

6 并發(fā)癥

MIH 常常引起相關(guān)的并發(fā)癥，需及時(shí)采取相應(yīng)的措施預(yù)防。鎮(zhèn)靜劑及肌松劑的應(yīng)用常常導(dǎo)致呼吸肌麻痹及呼吸抑制，使血氧下降。因此，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的呼吸及血氧狀況，及時(shí)吸氧，保持呼吸道通暢。同時(shí)，低溫還增加了感染、凍瘡、寒顫的發(fā)生率，需采取相應(yīng)的預(yù)防措施［30］。

7 最新進(jìn)展

7.1 在心腦復(fù)蘇中的療效 心臟驟停后往往激發(fā)嚴(yán)重的腦缺血再灌注損傷，MIH 因其神經(jīng)保護(hù)作用，被認(rèn)為能改善再灌注后神經(jīng)系統(tǒng)功能。Young 等［31］研究表明，心臟驟停搶救成功的患者經(jīng)MIH 治療，均趨向較好的預(yù)后。雖然MIH 能改善心臟驟?；颊咚罋埪剩哪X聯(lián)合降溫及降溫時(shí)機(jī)等方面還需要進(jìn)一步的研究。

7.2 動(dòng)態(tài)MIH 治療 MIH 治療因個(gè)體差異而療效差別較大。馮金周等［32］研究表明，動(dòng)態(tài)、階梯的MIH 治療較常規(guī)MIH 治療重型TBI 患者的有效率及病死率均高于常規(guī)MIH 組。這說明，MIH 治療TBI 應(yīng)根據(jù)患者具體病情制定個(gè)體化方案，以獲得最大治療效果。

8 結(jié)語

MIH 治療有助于減少創(chuàng)傷后顱腦損傷患者二次腦損傷，在早期有神經(jīng)保護(hù)作用，在后期可控制顱高壓。MIH 治療的目標(biāo)溫度建議在35.0～35.5 ℃，降溫時(shí)程應(yīng)大于48 h，根據(jù)情況可采取個(gè)體化的目標(biāo)溫度及降溫過程，并盡可能避免體溫低于35 ℃。降溫的方法應(yīng)由患者病情及治療環(huán)境決定，復(fù)溫過程應(yīng)緩慢可控，并及時(shí)采取相應(yīng)的措施以減少并發(fā)癥。在顱腦損傷的早期不建議行MIH 治療。

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