神經(jīng)元特異性烯醇化酶的檢測(cè)及其與中樞神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展

李素梅，劉 楓

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬中國(guó)人民解放軍第八二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 淮安 223001)

神經(jīng)元特異性烯醇化酶的檢測(cè)及其與中樞神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展

李素梅1，2，劉 楓2

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬中國(guó)人民解放軍第八二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 淮安 223001)

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)作為各類(lèi)神經(jīng)損傷，尤其是中樞神經(jīng)損傷的敏感性和特異性的生物學(xué)標(biāo)志物，已受到眾多學(xué)者關(guān)注。各種神經(jīng)損傷尤其是中樞神經(jīng)損傷均可引起NSE水平改變，大量研究表明NSE對(duì)神經(jīng)損傷的病情判斷、治療效果評(píng)估以及預(yù)后的預(yù)測(cè)均具有重要意義。NSE自發(fā)現(xiàn)以來(lái)其檢測(cè)技術(shù)不斷改進(jìn)，測(cè)量方法逐漸簡(jiǎn)單，測(cè)量的敏感性和精確性也不斷提高，為NSE進(jìn)入臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。本文就NSE的理化性質(zhì)、檢測(cè)方法及NSE在不同神經(jīng)損傷中的臨床意義做一綜述。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶；神經(jīng)損傷；檢測(cè)

隨著社會(huì)進(jìn)步及人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)，各類(lèi)神經(jīng)損傷發(fā)病率越來(lái)越高，包括創(chuàng)傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)、腦出血、及其他神經(jīng)損傷。通常評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)損傷主要依靠影像學(xué)檢查及Glasgow昏迷評(píng)分，并未提出明確的實(shí)驗(yàn)室量化指標(biāo)。而NSE檢測(cè)可能解決這一難題，研究表明NSE檢測(cè)可使神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后得以量化。

1 NSE的理化特性與分布

生物體內(nèi)廣泛存在無(wú)氧酵解，烯醇化酶是無(wú)氧酵解過(guò)程中催化α-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變成為磷酸烯醇式丙酮酸的關(guān)鍵酶。根據(jù)免疫性質(zhì)不同檢測(cè)出自然界存在α、β、γ三種烯醇化酶的亞基，此三種亞基組成了五種同質(zhì)二聚體烯醇化酶同工酶，包括αα、ββ、γγ、αγ、βγ。由于各自存在的組織不同而給予不同的命名，分別具有不同免疫性。其中γγ型烯醇化酶同工酶特異性地存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，故稱(chēng)之為神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，占大腦皮層烯醇化酶的40%～65%。NSE在神經(jīng)系統(tǒng)各部位分布不均[1-2]，經(jīng)研究腦組織中NSE含量最高，占腦內(nèi)全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%[3]，因腦灰質(zhì)中大量神經(jīng)元胞體聚集，故腦灰質(zhì)的NSE含量最高。脊髓及周?chē)窠?jīng)節(jié)也含有少量NSE，周?chē)窠?jīng)NSE含量?jī)H為中樞神經(jīng)元的1%～10%。值得指出的是在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞如垂體、松果體、甲狀腺以及血液成份如血小板、紅細(xì)胞中因存在有一定量的γ亞基及其組成的αγ型同工酶，與NSE有交叉反應(yīng)免疫活性，故某些情況下可能影響NSE測(cè)量結(jié)果。NSE相對(duì)分子質(zhì)量為78×103，是一種分子量較大的酸性蛋白酶，正常情況下難以通過(guò)細(xì)胞膜及血腦屏障，所以正常人體液中含量甚微。然而因其在細(xì)胞質(zhì)中與肌動(dòng)蛋白無(wú)結(jié)合，因此細(xì)胞損傷后NSE容易從細(xì)胞質(zhì)經(jīng)通透性增高的細(xì)胞膜漏出，進(jìn)而可在腦脊液、血液中測(cè)得[4]。NSE較其他烯醇化酶同工酶性質(zhì)穩(wěn)定，在熱穩(wěn)定試驗(yàn)、脲變性試驗(yàn)及高濃度氯離子環(huán)境中都能保持結(jié)構(gòu)及功能的完整性，保證腦內(nèi)糖酵解順利進(jìn)行。

2 神經(jīng)損傷后NSE的異常分布

神經(jīng)元對(duì)缺血缺氧最敏感，任何性質(zhì)的神經(jīng)損傷都可能引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，細(xì)胞內(nèi)酶漏出損傷細(xì)胞，造成細(xì)胞膜通透性改變，正因?yàn)椴煌潭燃安煌再|(zhì)的損傷對(duì)神經(jīng)細(xì)胞破壞不同，導(dǎo)致NSE釋放入體液的量及釋放速度也不同。如重度顱腦損傷時(shí)，大量神經(jīng)元細(xì)胞受損，NSE當(dāng)即失去細(xì)胞膜保護(hù)迅速釋放，導(dǎo)致腦脊液中NSE含量升高，往往血腦屏障也受到損壞，NSE順利經(jīng)此進(jìn)入血液循環(huán)，外周血中NSE濃度升高[5]。因此神經(jīng)損傷后首先出現(xiàn)NSE升高的是腦脊液，而后才是血液。且神經(jīng)元損傷越快越重，胞體崩解越多，腦脊液及血液中NSE升高越顯著。通常腦脊液的NSE濃度在損傷當(dāng)時(shí)即升高，在損傷半小時(shí)后即可檢測(cè)出外周血中NSE升高，一般在傷后24～48 h血液NSE濃度達(dá)峰值，隨后NSE下降，其在血液中降至正常所需時(shí)間的報(bào)道尚不一致。因此NSE濃度曲線可能反映不同的神經(jīng)損傷，典型的單峰曲線可能預(yù)示初次損傷；當(dāng)出現(xiàn)下降緩慢、持續(xù)高濃度或第二波峰則提示可能存在損傷較重、持續(xù)損害或出現(xiàn)二次損傷等其他損傷情況[6]。研究顯示血液及腦脊液NSE濃度的動(dòng)態(tài)變化將對(duì)神經(jīng)損傷的病情判斷及預(yù)后評(píng)估發(fā)揮更大的指導(dǎo)價(jià)值。

3 NSE的檢測(cè)及影響因素

NSE具有許多特性，如分子量大、呈酸性、性質(zhì)穩(wěn)定，且細(xì)胞受損害后較易從細(xì)胞漏出，使得NSE易于檢測(cè)。正常情況下，僅有微量NSE經(jīng)細(xì)胞膜漏出進(jìn)入腦脊液，因此正常的腦脊液及血液中NSE含量很低，僅為3～8 ng/ml[7]，尿液、羊水等體液中也有微量NSE。目前采用的檢測(cè)方法主要有免疫放射測(cè)定法或放免分析法、熒光免疫測(cè)定法、酶聯(lián)免疫吸附法和化學(xué)發(fā)光免疫分析法等，各類(lèi)方法優(yōu)缺點(diǎn)不同。此外，近年來(lái)屢有報(bào)道一些新的檢測(cè)方法，Rachel等[8]通過(guò)軌道示蹤獲得腦損傷患兒的NSE含量，研究顯示該方法具有較高的敏感性及特異性。光激化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)是近年來(lái)國(guó)外興起的檢測(cè)NSE的新技術(shù)，與傳統(tǒng)方法相比，它具有性質(zhì)穩(wěn)定、應(yīng)用廣泛、操作簡(jiǎn)單以及靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊，有望在免疫分析領(lǐng)域發(fā)揮重要作用[9-10]。

關(guān)于NSE檢測(cè)結(jié)果影響因素的報(bào)道較少，近年來(lái)的研究多數(shù)認(rèn)為NSE測(cè)量結(jié)果除受檢測(cè)方法影響外，標(biāo)本溶血、放置時(shí)間的延長(zhǎng)以及標(biāo)本儲(chǔ)存溫度均對(duì)NSE測(cè)定結(jié)果影響顯著，血清NSE測(cè)量結(jié)果會(huì)隨著溶血及血液標(biāo)本放置時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。據(jù)報(bào)道溶血對(duì)NSE檢測(cè)的影響與溶血程度呈正相關(guān)[11-12]，并且破裂的紅細(xì)胞每釋放1 g血紅蛋白，NSE檢測(cè)結(jié)果將升高17.21 ng/ml[13]。關(guān)于標(biāo)本放置時(shí)間及儲(chǔ)存溫度的影響，隋靖喆等[14]認(rèn)為全血標(biāo)本盡量30 min內(nèi)完成離心，并于1 h內(nèi)測(cè)定，所得結(jié)果才真實(shí)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)冰凍血清標(biāo)本復(fù)融后NSE檢測(cè)結(jié)果與新鮮血清相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血液標(biāo)本放置2 h以上時(shí)，NSE受一定影響而偏高[15-16]，其中姜艷紅等[16]的研究也證明了冰凍血清標(biāo)本不影響檢測(cè)結(jié)果。究其原因，由于紅細(xì)胞及血小板內(nèi)含有部分αγ二聚體，溶血或標(biāo)本放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)使釋放到血清的αγ二聚體增多，而αγ二聚體與NSE存在交叉免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果偏高；經(jīng)歷冰凍的血清標(biāo)本其N(xiāo)SE檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯升高的原因，目前有學(xué)者認(rèn)為低溫下，細(xì)胞膜的通透性增加不明顯，使得紅細(xì)胞、血小板內(nèi)的含γ亞基物質(zhì)釋放較少，因而冰凍對(duì)檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯影響。

對(duì)于標(biāo)本的儲(chǔ)存溫度尚存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為NSE檢測(cè)結(jié)果隨儲(chǔ)存溫度的升高而升高[12]，國(guó)外卻有學(xué)者認(rèn)為[17]室溫下存儲(chǔ)NSE標(biāo)本會(huì)使NSE含量短時(shí)間內(nèi)下降70%，并證明腦脊液標(biāo)本可于-80°C(也有報(bào)道為-70℃中)環(huán)境儲(chǔ)存短于6個(gè)月，而血清標(biāo)本可在此環(huán)境儲(chǔ)存9個(gè)月。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是盡管冰凍標(biāo)本對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但冰凍標(biāo)本復(fù)融后其N(xiāo)SE效價(jià)準(zhǔn)確性遠(yuǎn)低于新鮮血清[18]。

另外存在一些其他因素可能影響NSE的測(cè)量準(zhǔn)確性，比如血液標(biāo)本離心不充分或患者存在松果體、垂體、甲狀腺等器官損害時(shí)，含γ亞基的物質(zhì)釋放增多，使結(jié)果偏高；飲酒也可導(dǎo)致頭外傷患者NSE檢測(cè)結(jié)果偏高[19]；年齡是否影響NSE水平尚不清楚。

4 NSE與神經(jīng)損傷的關(guān)系

隨著對(duì)NSE研究的深入，從最初的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤逐漸到神經(jīng)損傷，對(duì)神經(jīng)損傷的研究已不單局限于成人腦出血、腦梗死及腦外傷等中樞疾病，在小兒神經(jīng)損傷領(lǐng)域，NSE的研究也日益增多。

在腦出血研究中發(fā)現(xiàn)NSE含量可很好的反映患者的病情嚴(yán)重程度[20]，并對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)具有較高的靈敏性和特異性[21]。血清NSE含量不僅同神經(jīng)損傷范圍大小相關(guān)[22]，還與損傷部位相關(guān)。王蕾[23]通過(guò)對(duì)比基底節(jié)、丘腦、腦葉出血患者血清NSE水平，發(fā)現(xiàn)丘腦組血清NSE水平最高，基底節(jié)次之。目前認(rèn)為腦出血引起NSE水平升高的機(jī)制是[24]：腦出血形成血腫，血腫的直接機(jī)械性損傷致使大量神經(jīng)元壞死，NSE釋放并進(jìn)入血液；血腫周?chē)[或半影區(qū)的形成；血腫內(nèi)紅細(xì)胞裂解，血紅蛋白及炎性物質(zhì)釋放，加重神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)細(xì)胞膜通透性改變，NSE溢出細(xì)胞，經(jīng)過(guò)血腦脊液屏障及血腦屏障進(jìn)入腦脊液及血液[25-26]；受損腦組織繼發(fā)缺血進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。在腦梗死的研究中，Kaca-Oryńska等[27]研究表明腦梗死患者的血液NSE濃度明顯高于對(duì)照組，并且NSE濃度同梗死范圍相關(guān)[28]；滕義建[29]研究結(jié)果顯示，腦梗死組入院時(shí)NSE水平明顯增高，入院14 d兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明神經(jīng)損傷早期的NSE水平對(duì)預(yù)后有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。Toupalik等[31]通過(guò)檢測(cè)彌漫性軸索損傷死亡患者的胼胝體和腦干發(fā)現(xiàn)受損軸突的NSE高表達(dá)。針對(duì)影像學(xué)檢查呈陰性的偏頭痛、癲癇、抑郁等神經(jīng)精神疾病，NSE也有著廣泛用途。

常見(jiàn)的小兒神經(jīng)損傷的病因包括外傷性損傷、缺血缺氧性腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等多個(gè)方面，多項(xiàng)研究表明NSE對(duì)小兒神經(jīng)損傷的診治具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Chiaretti等[32]對(duì)頭外傷患兒研究，發(fā)現(xiàn)腦脊液中NSE濃度是評(píng)估顱內(nèi)損傷嚴(yán)重程度的較靈敏的生物標(biāo)志物；另有學(xué)者對(duì)新生兒缺血缺氧性腦病研究，不僅發(fā)現(xiàn)腦脊液的NSE濃度與腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，而且與隨后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)[33-34]，原因在于窒息缺氧致腦細(xì)胞受損，引發(fā)NSE釋放，窒息程度越重，NSE濃度就越高[35]；在小兒驚厥的研究中發(fā)現(xiàn)可通過(guò)監(jiān)測(cè)NSE判斷驚厥后是否繼發(fā)了腦損害[36]，并且NSE對(duì)各種類(lèi)型的驚厥均具有重要意義[37-39]；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒中，由于感染直接累及神經(jīng)元，故NSE可直接反映腦損傷嚴(yán)重程度[40-42]。此外對(duì)手足口病患兒檢測(cè)NSE有助于判斷手足口病患兒是否合并病毒性腦炎，而且NSE在評(píng)估治療效果方面價(jià)值極大[43]?？梢?jiàn)NSE亦在小兒腦損傷的診斷、病情評(píng)估及指導(dǎo)治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用前景廣闊。

以上研究表明，NSE是反映神經(jīng)損傷的敏感的生化指標(biāo)，NSE可能較CT、MRI等影像學(xué)檢查能更早發(fā)現(xiàn)某些神經(jīng)損傷，如一過(guò)性意識(shí)喪失、偏頭痛、癲癇以及早期缺血缺氧性腦病等引起的神經(jīng)損傷。NSE水平對(duì)神經(jīng)損傷的病情程度判斷、療效評(píng)估以及預(yù)后的估測(cè)都具有重要價(jià)值，有望成為監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的新型手段。

5 展望

NSE檢測(cè)具有高度靈敏性，其含量及含量曲線為評(píng)估病情發(fā)展及預(yù)后提供了定量信息，也對(duì)預(yù)測(cè)患者神經(jīng)癥狀和體征的恢復(fù)程度意義重大，有可能成為監(jiān)測(cè)神經(jīng)損傷的新方法。目前對(duì)NSE的研究主要集中在NSE與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性方面，而關(guān)于NSE升高與神經(jīng)損傷修復(fù)機(jī)制方面的研究極少，其關(guān)系有待進(jìn)一步研究。NSE作為神經(jīng)損傷標(biāo)志物仍存在一些不足，比如僅靠一種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白去判斷神經(jīng)損傷存在一定的局限性，另外，NSE對(duì)神經(jīng)損傷的病因診斷缺乏特異性，尚不能對(duì)各病因加以鑒別，臨床上若聯(lián)合其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)可提高臨床應(yīng)用價(jià)值。

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1003—6350（2015）15—2267—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0817

2014-11-22)

劉 楓。E-mail：liufeng8302@sina.com