環(huán)孢素和英夫利昔在治療重度潰瘍性結(jié)腸炎中的臨床應(yīng)用

林夢娟，余保平

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430060

據(jù)統(tǒng)計，15% ～19%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在疾病進展過程中要經(jīng)歷至少一次疾病嚴(yán)重發(fā)作的階段，從而處于疾病的活動期，而發(fā)展為急性重度潰瘍性結(jié)腸炎，此階段被列為臨床急癥，常需要住院治療［1］。臨床實踐中常用的快速判斷急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)為Truelove and Witts 標(biāo)準(zhǔn):每天解≥6 次黏液膿血便，同時下列關(guān)于全身中毒癥狀跡象的指標(biāo)至少包括一項:體溫＞37.8 ℃，心率＞90 bpm，血紅蛋白＜105 g/L 和血沉＞30 mm/h［2］。然而此標(biāo)準(zhǔn)也存在不足，有些患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)較為嚴(yán)重，但其臨床表現(xiàn)卻不滿足以上重度潰瘍性結(jié)腸炎的Truelove and Witts 標(biāo)準(zhǔn)，此類患者應(yīng)當(dāng)被視為重度潰瘍性結(jié)腸炎。

急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的病死率有所下降。最初，因靜脈使用糖皮質(zhì)激素及早期進行手術(shù)治療的策略使重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的病死率從20 世紀(jì)50 年代的31% ～61%下降到20 世紀(jì)60 年代的5% ～9%。最近，由于各種新的、有效的治療方案的實施，大部分醫(yī)療機構(gòu)的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的病死率都不到3%［3］。2008 年英國炎癥性腸病學(xué)會的研究顯示，急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的病死率是2.9%，在一些治療經(jīng)驗比較豐富的醫(yī)療機構(gòu)，該病的死亡率可以降到1%以下［4］。

急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的首選治療方案仍是靜脈使用糖皮質(zhì)激素類藥物，然而，只有約60%的患者對此方案有效，可以誘導(dǎo)緩解［5］。對激素治療無效的患者，下一步可以采用補救治療方案或選擇手術(shù)治療，它的治療需要胃腸病學(xué)內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師的緊密配合［6］。目前，手術(shù)時機的選擇仍然是臨床醫(yī)師面臨的難題。對于急性重度潰瘍性結(jié)腸炎，需要手術(shù)治療的預(yù)測因素包括:臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及影像學(xué)特征［7］。二線藥物治療方案如果無效，不僅給患者帶來潛在的藥物副作用的影響還會延遲手術(shù)，從而錯過較好的手術(shù)時機［8］。關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的診斷和治療的歐洲共識建議，如果補救治療方案在4 ～7 d 內(nèi)沒有使疾病得到改善，那么下一步就需要手術(shù)治療［7］。美國最近的一項隊列研究證實，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者在入院6 d 或11 d 后進行手術(shù)治療的死亡風(fēng)險與入院3 d 后進行手術(shù)治療的死亡風(fēng)險相比明顯增加［9］。Randall等［10］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)選擇手術(shù)治療的患者，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者比未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者在進行手術(shù)治療前使用藥物治療的時間長(分別為平均8 d 和5 d，P=0.036)。以上兩項研究均證明，藥物治療無效的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，如果延期手術(shù)將會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。因此，理論上來說，藥物治療無效的患者應(yīng)當(dāng)盡早選擇手術(shù)治療。目前，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者有較高的手術(shù)率，達38% ～47%，影響全結(jié)腸的患者，3 個月內(nèi)手術(shù)率可達60%［11］。

補救治療方案的有效性及手術(shù)治療較高的并發(fā)癥發(fā)生率導(dǎo)致環(huán)孢素和英夫利昔的使用越來越普遍［12］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素和他克莫司，能選擇性抑制T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2 的產(chǎn)生;腫瘤壞死因子抗體，如英夫利昔，能阻斷TNF-α 的產(chǎn)生，兩者均是拯救腸道有效的補救治療方案。補救治療方案時機的選擇同樣是臨床醫(yī)師面臨的難題。大部分研究認(rèn)為，重度潰瘍性結(jié)腸炎的患者需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素類藥物3 ～7 d，如果治療失敗，此時需要采用補救治療方案以誘導(dǎo)疾病緩解［13］。關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎診斷和治療的歐洲共識認(rèn)為，評估靜脈使用糖皮質(zhì)激素療效的最佳時間是治療開始后的第3 天，其建議，激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎的補救治療方案(環(huán)孢素、他克莫司或英夫利昔)需要盡早實施(激素治療開始后的第3 天)，不能延遲決策，因為激素治療無效的患者，如果延遲實施補救治療方案將嚴(yán)重影響疾病的預(yù)后［7］。

1 環(huán)孢素

環(huán)孢素是通過鈣調(diào)磷酸酶依賴性途徑選擇性抑制T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2 的產(chǎn)生。此外，它還可以下調(diào)其他炎癥性細(xì)胞因子的合成［14］。其是治療激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的有效補救治療方案。

1.1 給藥途徑 在急性激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，靜脈使用環(huán)孢素可以誘導(dǎo)疾病緩解，口服環(huán)孢素可以作為過渡到硫嘌呤類藥物(硫唑嘌呤、6-巰基嘧啶等)的橋梁［12］。大部分臨床醫(yī)師認(rèn)為對于激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎最有效的給藥途徑是靜脈滴注，但是靜脈滴注的毒副作用相對于其他給藥途徑明顯增加，這一點限制了環(huán)孢素的使用［15］。

1.2 使用劑型 環(huán)孢素通過口服微乳劑較靜脈使用有更好的短期臨床療效，且其副作用發(fā)生率更低。Actis 等［16］的研究顯示，口服微乳劑組(5 mg·kg-1·d-1)和靜脈使用環(huán)孢素組(2 mg·kg-1·d-1)分別有100%和65%的患者獲得了較好的短期臨床療效(P =0.011)。靜脈使用環(huán)孢素組的患者中有17%的患者出現(xiàn)了較嚴(yán)重的藥物副作用(包括1 例死亡病例)，而在口服微乳劑組未觀察到明顯的藥物副作用。但是目前口服微乳劑還未得到廣泛的臨床應(yīng)用。

1.3 使用劑量 大部分醫(yī)療機構(gòu)常用的環(huán)孢素起始劑量為4 mg·kg-1·d-1，然而一些研究證實2 mg·kg-1·d-1的使用劑量時療效與4 mg·kg-1·d-1相似［5］。Van Assche 等［5］的研究顯示，4 mg/kg 組和2 mg/kg 組的8 d 反應(yīng)率分別為84.2%(32/38)、85.7%(32/35)，短期手術(shù)率分別為13.1%和8.6%。該研究證明高劑量與低劑量組環(huán)孢素在治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎時，其短期臨床療效及副作用方面無明顯差異。

1.4 環(huán)孢素的過渡作用 環(huán)孢素的主要作用是過渡到硫嘌呤類藥物。由于靜脈使用環(huán)孢素的副作用較多且再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高［17-18］，所以其不宜用于維持緩解治療，應(yīng)當(dāng)同時使用硫嘌呤類藥物以維持疾病緩解。另有研究［12］建議應(yīng)當(dāng)逐步過渡到硫嘌呤類藥物，即疾病獲得緩解后，環(huán)孢素應(yīng)從靜脈使用改為口服，并將1 次/d的劑量調(diào)整到2 次/d，并逐步過渡到口服硫嘌呤類藥物維持緩解。誘導(dǎo)緩解之后，應(yīng)當(dāng)口服3 ～6 個月的環(huán)孢素治療，它的主要作用是過度到硫嘌呤類藥物［2］。據(jù)研究［17］報道，當(dāng)環(huán)孢素使疾病緩解后，用硫唑嘌呤維持緩解時，在隨訪1 年之后仍有30% ～50%的患者維持臨床緩解期。

1.5 禁忌證 環(huán)孢素的相對和絕對禁忌證較少。血清膽固醇和鎂濃度較低的患者使用環(huán)孢素可增加其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，如癲癇發(fā)作。因此，應(yīng)用環(huán)孢素之前，需要測定血清膽固醇及血鎂的濃度［12］。其濃度較低者不宜使用。高血壓患者也不宜使用環(huán)孢素，因該藥可升高患者血壓。

1.6 短期療效 研究結(jié)果顯示，靜脈使用環(huán)孢素可以使80% 的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者在短期內(nèi)獲得緩解［19］。Lichtiger 等［18］的臨床隨機對照雙盲試驗(randomized controlled trials，RCT)顯示環(huán)孢素組和對照組7 d 有效率分別為82%(9/11)、0(0/9)，且對照組患者在接受環(huán)孢素治療后均獲得了臨床緩解。D'Haens等［19］的研究顯示，治療8 d 后，環(huán)孢素組(4 mg·kg-1·d-1)的患者中有64%(9/14)的患者對治療有效，隨訪12 個月時，對環(huán)孢素治療有效的患者中，78%(7/9)仍處于疾病的緩解期。以上試驗均證實，環(huán)孢素是一個快速、有效的補救治療措施，然而樣本量較少，其結(jié)論的可靠性有限。

1.7 長期療效 大部分研究［20］認(rèn)為，環(huán)孢素的短期有效率較高，達70% ～80%，但其長期復(fù)發(fā)率較高，在治療后的3 ～7 年內(nèi)其手術(shù)率達50%。在兩個臨床試驗中，接受治療7 年后，76 例患者中58%的患者［21］及142 例患者中88%的患者［22］均接受了手術(shù)治療。因此，環(huán)孢素的長期療效令人堪憂。

1.8 副作用 環(huán)孢素在治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎時具有較好的中短期療效，然而其副作用也需警惕，很多研究［23］認(rèn)為其副作用的發(fā)生率跟藥物的使用劑量有明顯相關(guān)性，呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。接受環(huán)孢素治療的患者中約72.2%會出現(xiàn)輕重不等的副作用，主要包括:高血壓(15. 2%)、肌肉震顫(13. 8%)、多毛癥(9.7%)、腎臟或肝臟毒性(8.3%)、肌肉酸痛和肌肉痙攣(11.1%和4.2%)及四肢麻木(5.5%)。47.2%和19.4%的患者血清膽固醇和三酰甘油水平可有升高［12］。部分患者無法耐受其副作用而停藥，導(dǎo)致停藥最常見的藥物副作用是肌肉震顫和高血壓，其次是消化系統(tǒng)及皮膚的副作用［24］。瑞典及大部分丹麥的醫(yī)療機構(gòu)都不把環(huán)孢素作為激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的補救治療方案，因為他們認(rèn)為其帶來的副作用遠(yuǎn)大于手術(shù)治療的風(fēng)險［13］。

1.9 預(yù)測因子 目前還沒有公認(rèn)的有效的預(yù)測環(huán)孢素療效的預(yù)測因子。Saito 等［25］研究篩選出4 個獨立預(yù)測因子，分別為住院時的年齡(AGE)、第3 天總蛋白和第1 天總蛋白的差值(ΔTP)、第1 天的血小板計數(shù)(PLA)和第3 天時的Lichtiger(LIC)評分。該研究形成的預(yù)測公式為:(8.5 -0.16 ×AGE +0.21 ×PLA -0.61 ×LIC+2.39ΔTP ＜0)預(yù)測大腸切除率的準(zhǔn)確度為88.5%。前兩個預(yù)測因子已經(jīng)得到了其他試驗的證實［26］。

2 英夫利昔

英夫利昔能阻斷TNF-α 的產(chǎn)生，從而阻斷炎癥進展。英夫利昔是目前唯一經(jīng)批準(zhǔn)治療成人活動期且對傳統(tǒng)治療方案無效的中重度潰瘍性結(jié)腸炎的腫瘤壞死因子抗體類藥物，它能快速控制癥狀、誘導(dǎo)并維持無激素緩解期、有效促進腸道黏膜愈合且可以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。雖然人們對應(yīng)用英夫利昔的態(tài)度不是那么積極，但是很多研究均已經(jīng)證實，對于中重度潰瘍性結(jié)腸炎越早應(yīng)用該藥，其療效就越好［27］。

2.1 使用方法 英夫利昔只能靜脈注射，研究證實多次注射較單次注射效果更好，Kohn 等［28］的研究證明了這一點，其研究顯示，2 個月內(nèi)，一次注射組早期的手術(shù)率(9/26)比兩次或多次注射組高(3/57，OR =9.53，P=0.001)。目前公認(rèn)的有效的治療方案為于0、2、6 周分別注射一次，以后每8 周注射一次。

2.2 短期療效 多數(shù)研究［13］認(rèn)為，英夫利昔是安全的、有效的治療重度潰瘍性結(jié)腸炎的方案。Chey［29］的研究結(jié)果顯示88%(14/16)的患者在接受英夫利昔治療后獲得了臨床癥狀的緩解、內(nèi)鏡下及組織學(xué)的改善。J?rnerot 等［30］的研究顯示，英夫利昔組在3 個月時的手術(shù)率明顯低于安慰劑組，分別為7/24 和14/21(OR=4.9，95% CI:1.4 ～17，P =0.017)。Ferrante 等［31］的研究顯示41%和24%的患者獲得了早期的臨床完全緩解和部分緩解，該研究認(rèn)為pANCA-/ASCA 血清型和年齡因素是預(yù)測英夫利昔治療是否有效的預(yù)測因素。Rutgeerts 等［32］進行的大樣本隨機、對照雙盲試驗，738 例患者被隨機分配到ACT 1(active ulcerative colitis trials 1)和ACT 2(active ulcerative colitis trials 2)兩組，結(jié)果顯示，中重度潰瘍性結(jié)腸炎在接受英夫利昔治療后在第8 周、30 周、54 周均能獲得比對照組更高的臨床緩解率，且英夫利昔能減少患者的住院次數(shù)和手術(shù)風(fēng)險。Lees 等［33］在蘇格蘭地區(qū)進行的RCT 研究也證實了這一結(jié)論，該研究顯示，在平均隨訪203 d 時有66%(26/39)的患者因使用該藥物而避免了手術(shù)治療。該項研究通過單因素和多因素分析認(rèn)為低白蛋白血癥是一個有效的手術(shù)治療的預(yù)測因素。在靜脈使用糖皮質(zhì)激素3 d 時，血清白蛋白＜34 g/L 的患者有50%(9/18)進行了手術(shù)治療，而血清白蛋白≥34 g/L的患者有7.7%(1/13)進行了手術(shù)治療(OR =12.0，95% CI:1.28 ～112.7，P =0.02)。然而，Probert 等［34］進行的臨床試驗顯示英夫利昔對43 例激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者沒有表現(xiàn)出明顯的臨床療效。

2.3 長期療效 關(guān)于英夫利昔的遠(yuǎn)期療效及副作用的文獻報道相對較少。為了研究英夫利昔的遠(yuǎn)期療效，Gustavsson 等［35］在瑞士和丹麥進行了一個長達3年的隨機對照試驗，結(jié)果顯示:3 個月時，英夫利昔組和對照組的手術(shù)率分別為29% (7/24)和67% (14/21);3 年后，其手術(shù)率分別為50% (12/24)和76%(16/21)(P =0.012);3 個月時內(nèi)鏡下表現(xiàn)緩解的患者和未緩解的患者在以后隨訪期間的手術(shù)率分別為0(0/8)和50%(7/14)(P =0.02)。Gustavsson 等［35］認(rèn)為英夫利昔作為激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的補救治療方案的療效可以維持3 年之久，然而其主要的治療效果還是體現(xiàn)在前3 個月，3 個月后兩組手術(shù)率基本一致，3 個月時的黏膜愈合情況影響了之后的手術(shù)率。Kohn 等［28］的研究顯示，在平均隨訪了23 個月內(nèi)，70 例患者中58 例(82.9%)未進行手術(shù)治療，42例患者能夠通過使用免疫抑制劑來維持疾病緩解。其再次證實了英夫利昔可以維持疾病長期緩解。然而一個在牛津進行的涉及30 例患者的回顧性研究顯示:平均隨訪13 個月后，53%的患者需要進行手術(shù)治療，只有17%的患者獲得了無激素的疾病緩解［29］。

2.4 副作用 常見的副作用是:輸液反應(yīng)、機會感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、發(fā)病率較低的淋巴瘤和惡性黑色素瘤，以上均會限制其使用［12］。

2.5 預(yù)測因子 截止目前，還沒有公認(rèn)的有效的預(yù)測英夫利昔療效的預(yù)測因子。Jürgens 等［36］的研究顯示，英夫利昔治療前高的CAI 指標(biāo)、ANCA 抗體陰性及IL23R 基因陽性是患者能對英夫利昔作出早期反應(yīng)的預(yù)測因素。環(huán)孢素和英夫利昔均是治療急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的有效補救措施。目前臨床醫(yī)師的困惑是:(1)對于重度潰瘍性結(jié)腸炎患者靜脈使用激素治療失敗后，應(yīng)選擇環(huán)孢素還是選擇英夫利昔作為補救治療的方案;(2)其中一個藥物治療失敗后是否可以嘗試使用另外一個藥物。

3 環(huán)孢素和英夫利昔的比較

大部分研究認(rèn)為英夫利昔的療效優(yōu)于環(huán)孢素。Croft 等［37］的研究顯示，出院時環(huán)孢素組和英夫利昔組未進行手術(shù)治療的患者的比例分別為56%(24/43)和84%(32/38)(P =0. 006)，3 個月時分別為53%(23/43)和76%(28/37)(P=0.04)，12 個月時分別為42%(18/43)和65%(24/37)(P =0.04)。這些數(shù)據(jù)顯示，英夫利昔比環(huán)孢素更能降低患者的中短期手術(shù)率。Mocciaro 等［38］的研究顯示:3 個月時環(huán)孢素組(35例)和英夫利昔組(30 例)手術(shù)率分別為28. 5% 和17%(P=0.25)，12 個月時分別為48%和17%(P =0.007)(OR=4.7，95% CI:1.47 ～15.16)。環(huán)孢素組1、2、3 年累計大腸切除率為48%、54%、57%，英夫利昔組為17%、23%、27%。隨訪結(jié)束時大腸切除率為60%和30% (HR = 2. 2，95% CI:1. 11 ～4. 86，P =0.04)。該研究發(fā)現(xiàn)，高水平C 反應(yīng)蛋白水平(P =0.04)、廣泛的腸道受累(P=0.01)及未接受硫唑嘌呤治療(P = 0. 001)都是需要手術(shù)治療的危險因素。Dean 等［39］的研究顯示，3 個月時環(huán)孢素組和英夫利昔組的手術(shù)率分別為63%和21%(P=0.0094);12 個月時分別為68%和37%(P=0.06)，且環(huán)孢素組比英夫利昔組平均住院日多了5 d。

只有Sj?berg 等［40］的研究顯示環(huán)孢素的臨床療效優(yōu)于英夫利昔，15 d 時英夫利昔組和環(huán)孢素組的未進行手術(shù)治療的比例分別為73%(36/49)和95%(41/43)(P = 0. 005)，3 個月時分別為67% (33/49)和93%(40/43)(P =0.002)，12 個月分別為57%(28/47)和77%(33/43)(P =0.034)，經(jīng)過校正潛在的混雜因素之后，COX 回歸分析顯示3 個月時英夫利昔組較環(huán)孢素組校正的手術(shù)切除風(fēng)險比為11.2(95% CI:2.4 ～53.1，P =0. 002)，12 個月時為3. 0(95% CI:1.1 ～8.2，P =0.030)。因此，該研究證明環(huán)孢素組的3 個月及12 個月隨訪的手術(shù)率明顯低于英夫利昔組，且環(huán)孢素的優(yōu)越性主要體現(xiàn)在治療的前15 d。

然而，Dayan 等［41］認(rèn)為環(huán)孢素和英夫利昔對激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效相似，均可把短期的手術(shù)率從30% ～70%降到10% ～20%。Laharie等［42］進行的比較兩者療效差異的臨床平行隨機對照的跨國試驗，是唯一一個比較兩者療效差異的RCT 研究，結(jié)果顯示，第8 天時，環(huán)孢素組和英夫利昔組的無反應(yīng)率分別為14%(8/58)和16%(9/57)(P=0.80)，截止98 d 時，環(huán)孢素和英夫利昔的治療失敗率為60%(35/58)和54%(31/57)(OR =1. 3，95% CI:0. 6 ～2.7，P ＞0.05)。該項研究顯示:兩種治療方案的7 d反應(yīng)率和98 d 手術(shù)率相似。Laharie 建議，臨床醫(yī)師需要根據(jù)自身及本科室的經(jīng)驗進行臨床決策。此臨床試驗得出的環(huán)孢素的有效率和之前的文獻報道相似［5，26］，而英夫利昔的療效和之前的研究卻是相矛盾的。Chang 等［43］的Meta 分析也證實兩者的療效相似，6 篇回顧性隊列研究的321 例患者被納入該研究，結(jié)果顯示英夫利昔組和環(huán)孢素組的3 個月大腸切除率(OR=0.86，95% CI:0.31 ～2.41，P=0.775)、12 個月大腸切除率(OR =0. 60，95% CI:0. 19 ～1. 89，P =0.508)及術(shù)后并發(fā)癥(OR = 1. 66，95% CI:0. 26 ～10.50，P =0.591)無明顯差異。然而，由于缺乏RCT研究，此篇Meta 分析建立在回顧性隊列研究的基礎(chǔ)上，因此降低了其結(jié)論的證據(jù)級別，所以需要進行更多的RCT 試驗以供循證醫(yī)學(xué)利用。

4 環(huán)孢素和英夫利昔之間的轉(zhuǎn)換

當(dāng)一種藥物失敗時是否可以選擇另外一種藥物是臨床醫(yī)師需要考慮的問題。以下兩個研究顯示，在環(huán)孢素或英夫利昔治療無效后，改為英夫利昔或環(huán)孢素治療可以獲得明顯的臨床療效，能使2/3 的患者暫時避免手術(shù)治療，且兩種藥物的使用順序不影響其療效。Leblanc 等［44］的研究顯示，在第3 個月時，CSA-IFX 組(環(huán)孢素治療失敗后改為英夫利昔治療)患者有25%(16/65)獲得了無激素的疾病緩解，IFX-CSA 組(英夫利昔治療失敗后選擇環(huán)孢素治療)對應(yīng)的比例為14%(3/21)(P ＞0.05)，在平均隨訪(22.6 ±7.0)個月內(nèi)，CSA-IFX 組和IFX-CSA 組手術(shù)患者的比例分別為54%(35/65)和67%(14/21)(P ＞0.05)，結(jié)果顯示，不管優(yōu)先使用何種補救治療方案，手術(shù)率是相似的。Leblanc 等［44］認(rèn)為通過兩種藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用，有相當(dāng)一部分患者可以因此避免手術(shù)治療。Chaparro等［45］和Maser 等［46］的研究結(jié)論與以上研究相似。當(dāng)兩種藥物被相繼使用時，首先應(yīng)當(dāng)關(guān)心的問題是藥物的累計效應(yīng)。兩種藥物的先后使用順序很重要，因為不同藥物的藥物代謝動力學(xué)不同，但是以上試驗均證實兩種藥物的使用順序不影響其療效。

5 討論

重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)不僅包括緩解臨床癥狀，還應(yīng)包括快速地、持久地控制炎癥進展。重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是:快速地誘導(dǎo)無激素的臨床緩解，獲得腸道黏膜的愈合(炎癥得以控制和腸道正?；目陀^指標(biāo))，避免嚴(yán)重的并發(fā)癥(如需要住院治療和手術(shù)的情況)，治療方案的副作用最小化及改善患者的生活質(zhì)量。級別較高的證據(jù)均認(rèn)為環(huán)孢素和英夫利昔療效相似，所以在作出決策前，需要考慮兩藥的藥物代謝動力學(xué)、硫嘌呤類藥物是否能維持緩解、患者自身因素和醫(yī)師及本科室的相關(guān)經(jīng)驗。

5.1 藥物代謝動力學(xué) 環(huán)孢素經(jīng)靜脈使用時能在24 h 后達到所需的血藥濃度。對于超急性期嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎患者，更宜選擇環(huán)孢素治療，因為其能迅速達到所需的血藥濃度。環(huán)孢素是有效的中短期治療方案。在Laharie 等［42］的研究中，環(huán)孢素在24 h 后就開始表現(xiàn)出臨床療效，而英夫利昔在治療的第3 天才開始顯現(xiàn)臨床療效，在第7 天時的療效才和環(huán)孢素相當(dāng)。所以，新發(fā)病、短病程、活動期的潰瘍性結(jié)腸炎患者更宜選用環(huán)孢素治療。環(huán)孢素(t1/2 =8 h)與英夫利西(t1/2 =9 d)相比，其真正的優(yōu)勢在于半衰期較短，環(huán)孢素能較快地從血液循環(huán)中清除，這將有助于減少術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生，而術(shù)后感染并發(fā)癥是術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。與環(huán)孢素相比，英夫利昔更能增加術(shù)后感染并發(fā)癥。因此，對于有意愿進行手術(shù)治療的患者應(yīng)盡量避免英夫利昔。

5.2 硫嘌呤類藥物是否能維持緩解 硫嘌呤類藥物是否能夠維持緩解影響了藥物的選擇。因為環(huán)孢素的主要作用是起過渡作用，即病情緩解時逐步從環(huán)孢素誘導(dǎo)緩解治療過渡到硫嘌呤類藥物維持緩解治療。其原因已經(jīng)在前文探討了。對于硫嘌呤類藥物初治的患者可以選擇環(huán)孢素治療，而對于硫嘌呤類藥物抵抗的患者應(yīng)避免選擇環(huán)孢素，可以選擇英夫利昔以誘導(dǎo)和維持疾病緩解。然而，英國的關(guān)于炎癥性腸病2011 年版指南不推薦英夫利昔作為維持緩解的治療方案，因為其1 年后的無激素緩解率很低，且缺少之后進行手術(shù)治療的數(shù)據(jù)，英夫利昔也應(yīng)當(dāng)作為過渡到長期免疫抑制治療方案的橋梁［2］。

5.3 患者自身因素

5.3.1 患者的生理因素:使用環(huán)孢素之前應(yīng)當(dāng)測定患者的血清膽固醇及血鎂濃度，因為血清膽固醇及血鎂濃度較低的患者使用環(huán)孢素可以增加其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，如癲癇發(fā)作。使用環(huán)孢素的禁忌證為血鎂＜0.5 mmol/L 和血清膽固醇＜3.0 mmol/L。在開始使用環(huán)孢素48 h 內(nèi)應(yīng)當(dāng)測定血鎂、血清膽固醇及肌酐的水平。另外，血壓較高的患者應(yīng)盡量避免使用環(huán)孢素。

5.3.2 患者的心理因素:理論上講，對于重度潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)盡早選擇手術(shù)治療，但是多數(shù)患者不易接受此方案。如果患者愿積極地進行手術(shù)治療，那么應(yīng)盡量減少手術(shù)前的用藥時間，此時應(yīng)當(dāng)選擇環(huán)孢素作為過渡治療方案。

5.3.3 患者的經(jīng)濟因素:在激素抵抗型重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，英夫利昔是一個新的、方便且有效的補救治療方案，但是與環(huán)孢素相比其所需費用較高。所以需要根據(jù)患者自身的經(jīng)濟因素做出決策。有指南［2］建議，考慮到衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析，應(yīng)首選環(huán)孢素，而只有當(dāng)環(huán)孢素使用有禁忌證時才使用英夫利昔。

5.4 醫(yī)師及本科室的相關(guān)經(jīng)驗 醫(yī)師及所在科室的相關(guān)經(jīng)驗也影響了藥物的選擇。之前的研究均證實當(dāng)一種藥物治療失敗時可以選擇另外一種藥物，通過兩種藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用，有相當(dāng)一部分患者可以因此避免手術(shù)治療。然而其延遲了手術(shù)治療的時間，必然會錯過較好的手術(shù)治療時機。所以內(nèi)科醫(yī)師和外科醫(yī)師應(yīng)當(dāng)緊密配合，讓患者參與決策，充分權(quán)衡利弊，作出恰當(dāng)?shù)倪x擇。

目前，我們需要更多的有說服力的比較補救治療方案有效性和安全性的研究，特別是具有相似的納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病活動度、定義、相同的伴隨癥狀及相同的前期藥物治療的臨床隨機對照試驗，以便在此基礎(chǔ)上進行系統(tǒng)評價和Meta 分析，從而為臨床醫(yī)師的決策提供有力的循證醫(yī)學(xué)支持。

［1］ Edwards FC，Truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis［J］. Gut，1963，4:299-315.

［2］ Mowat C，Cole A，Windsor A，et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults ［J］. Gut，2011，60 (5):571-607.

［3］ Travis SP，F(xiàn)arrant JM，Richetts C，et al. Predicting an outcome in severe ulcerative colitis［J］. Gut，1996，38(6):905-910.

［4］ Jakobovits SL，Travis SP. Management of acute severe colitis［J］. Br Med Bull，2006，75-76:131-144.

［5］ Van Assche G，D'haens G，Noman M，et al. Randomized，doubleblind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis ［J］. Gastroenterology，2003，125(4):1025-1031.

［6］ Gulliford SR，Limdi JK. Acute severe ulcerative colitis:timing is everything［J］. Postgrad Med J，2011，87(1025):215-222.

［7］ Dignass A，Lindsay JO，Sturm A，et al. Second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2:current management［J］. J Crohns Colitis，2012，6(10):991-1030.

［8］ Hare NC，Arnott ID，Satsangi J. Therapeutic options in acute severe ulcerative colitis ［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2008，2(3):357-370.

［9］ Kaplan GG，Mccarthy EP，Ayanian JZ. Impact of hospital volume on postoperative morbidity and mortality following a colectomy for ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，2008，134(3):680-687.

［10］ Randall J，Singh B，Warren BF，et al. Delayed surgery for acute severe colitis is associated with increased risk of postoperative complications［J］. Br J Surg，2010，97(3):404-409.

［11］ Truelove SC，Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis［J］. Lancet，1974，1(7866):1067-1070.

［12］ Farkas K，Molnár T，Szepes Z. Ability of different rescue therapies to save the bowel in acute，severe，steroid-refractory ulcerative colitis［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2014，8(6):695-702.

［13］ J?rnerot G，Hertervig E，F(xiàn)riis-Liby I，et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis:a randomized，placebo-controlled study ［J］. Gastroenterology，2005，128(7):1805-1811.

［14］ Gerber DA，Bonham CA，Thomson AW. Immunosuppressive agents:recent developments in molecular action and clinical application［J］.Transplant Proc，1998，30(4):1573-1579.

［15］ Levesque BG，Sandborn WJ. Infliximab versus ciclosporin in severe ulcerative colitis［J］. The Lancet，2012，380(9857):1887-1888.

［16］ Actis GC，Aimo G，Priolo G，et al. Efficacy and efficiency of oral microemulsion cyclosporin versus intravenous and soft gelatin capsule cyclosporin in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis:an open-label retrospective trial［J］. Inflamm Bowel Dis，1998，4(4):276-279.

［17］ Kugathasan S，Dubinsky MC，Keljo D，et al. Severe colitis in children［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2005，41(4):375-385.

［18］ Lichtiger S，Present DH，Kornbluth A，et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy ［J］. N Engl J Med，1994，330(26):1841-1845.

［19］ D'Haens G，Lemmens L，Geboes K，et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，2001，120(6):1323-1329.

［20］ Kornbluth A. Cyclosporine versus infliximab for the treatment of severe ulcerative colitis ［J］. Gastroenterol Hepatol，2011，7(10):677-679.

［21］ Campbell S，Travis S，Jewell D. Ciclosporin use in acute ulcerative colitis:a long-term experience ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17(1):79-84.

［22］ Moskovitz DN，Van AG，Maenhout B，et al. Incidence of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of severe ulcerative colitis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(6):760-765.

［23］ Feutren G，Mihatsch MJ. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases［J］. N Engl J Med，1992，326(25):1654-1660.

［24］ Bálint A，F(xiàn)arkas K，Szücs M，et al. Long-term increase in serum cholesterol levels in ulcerative colitis patients treated with cyclosporine:an underdiagnosed side effect frequently associated with other drug-related complications ［J］. Scand J Gastroenterol，2014，49(1):59-65.

［25］ Saito K，Katsuno T，Nakagawa T，et al. Predictive factors of response to intravenous ciclosporin in severe ulcerative colitis:the development of a novel prediction formula［J］. Aliment Pharmacol Ther，2012，36(8):744-754.

［26］ Ho GT，Mowat C，Goddard CJ，et al. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis:development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery［J］.Aliment Pharmacol Ther，2004，19(10):1079-1087.

［27］ Reinisch W，Van Assche G，Befrits R，et al. Recommendations for the treatment of ulcerative colitis with infliximab:a gastroenterology expert group consensus ［J］. J Crohns Colitis，2012，6 (2):248-258.

［28］ Kohn A，Daperno M，Armuzzi A，et al. Infliximab in severe ulcerative colitis:short-term results of different infusion regimens and longterm follow-up ［J］. Aliment Pharmacol Ther，2007，26 (5):747-756.

［29］ Chey W. Infliximab for patients with refractory ulcerative colitis［J］.Inflamm Bowel Dis，2001，1(Suppl):s30-s33.

［30］ J?rnerot G，Rolny P，Sandberg-Gertzén H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，1985，89(5):1005-1013.

［31］ Ferrante M，Vermeire S，Katsanos KH，et al. Predictors of early response to infliximab in patients with ulcerative colitis［J］. Inflamm Bowel Dis，2007，13(2):123-128.

［32］ Rutgeerts P，Sandborn WJ，F(xiàn)eagan BG，et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis ［J］. N Engl J Med，2005，353(23):2462-2476.

［33］ Lees CW，Heys D，Ho GT，et al. A retrospective analysis of the efficacy and safety of infliximab as rescue therapy in acute severe ulcerative colitis［J］. Aliment Pharmacol Ther，2007，26(3):411-419.

［34］ Probert CS，Hearing SD，Schreiber S，et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis:a randomised controlled trial［J］. Gut，2003，52(7):998-1002.

［35］ Gustavsson A，J?rnerot G，Hertervig E，et al. Clinical trial:colectomy after rescue therapy in ulcerative colitis 3-year follow-up of the Swedish-Danish controlled infliximab study［J］. Aliment Pharmacol Ther，2010，32(8):984-989.

［36］ Jürgens M，Laubender RP，Hartl F，et al. Disease activity，ANCA，and IL23R genotype status determine early response to infliximab in patients with ulcerative colitis［J］. Am J Gastroenterol，2010，105(8):1811-1819.

［37］ Croft A，Walsh A. Doecke J，et al. Outcomes of salvage therapy for steroid-refractory acute severe ulcerative colitis:ciclosporin vs infliximab［J］. Aliment Pharmacol Ther，2013，38(3):294-302.

［38］ Mocciaro F，Renna S，Orlando A，et al. Cyclosporine or infliximab as rescue therapy in severe refractory ulcerative colitis:early and longterm data from a retrospective observational study［J］. J Crohns Colitis，2012，6(6):681-686.

［39］ Dean KE，Hikaka J，Huakau JK，et al. Infliximab or cyclosporine for acute severe ulcerative colitis:a retrospective analysis［J］. J Gastroenterol Hepatol，2012，27(3):487-492.

［40］ Sj?berg M，Walch A，Meshkat M，et al. Infliximab or cyclosporine as rescue therapy in hospitalized patients with steroid-refractory ulcerative colitis:a retrospective observational study［J］. Inflamm Bowel Dis，2012，18(2):212-218.

［41］ Dayan B，Turner D. Role of surgery in severe ulcerative colitis in the era of medical rescue therapy［J］. World J Gastroenterol，2012，18(29):3833-3838.

［42］ Laharie D，Bourreille A，Branche J，et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids:a parallel，open-label randomised controlled trial［J］. Lancet，2012，380(9857):1909-1915.

［43］ Chang KH，Burke JP，Coffey JC. Infliximab versus cyclosporine as rescue therapy in acute severe steroid-refractory ulcerative colitis:a systematic review and meta-analysis［J］. Int J Colorectal Dis，2013，28(3):287-293.

［44］ Leblanc S，Allez M，Seksik P，et al. Successive treatment with cyclosporine and infliximab in steroid-refractory ulcerative colitis［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(4):771-777.

［45］ Chaparro M，Burgueno P，Iglesias E，et al. Infliximab salvage therapy after failure of ciclosporin in corticosteroid-refractory ulcerative colitis:a multicentre study［J］. Aliment Pharmacol Ther，2012，35(2):275-283.

［46］ Maser EA，Deconda D，Lichtiger S，et al. Cyclosporine and infliximab as rescue therapy for each other in patients with steroid-refractory ulcerative colitis［J］. Clin Gastroenterol Hepaatol，2008，6(10):1112-1116.