氯氮平治療女性精神分裂癥患者血藥濃度與細(xì)胞因子的相關(guān)性分析＊

楊淑珍，趙晶媛，宋學(xué)勤

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科，河南新鄉(xiāng)453002；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，鄭州450052）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見(jiàn)的精神病。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球精神分裂癥的終身患病率約為3.8‰～8.4‰［1］。關(guān)于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究表明，精神分裂癥患者體內(nèi)白細(xì)胞介素（IL）－6含量顯著升高［2］，因此有學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥患者體內(nèi)存在免疫功能異常［3］。但是對(duì)抗精神病藥治療后，藥物療效與精神分裂癥狀及血清細(xì)胞因子變化水平目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，探討抗精神病藥治療后血清因子變化將有助于揭示藥物治療的作用機(jī)制。本研究對(duì)女性精神分裂癥患者在接受氯氮平治療前后血清IL－6、IL－13水平進(jìn)行檢測(cè)，以及探索血清氯氮平濃度與療效的關(guān)系，以期為精神分裂癥的病因探討及治療提供參考，現(xiàn)將研究成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2013年8月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院治療的女性精神分裂癥患者36例作為觀察組，年齡19～43歲，平均（31.8±6.9）歲；病程1～45個(gè)月，平均（21.8±8.1）個(gè)月；所有患者均符合精神分裂癥相關(guān)診斷標(biāo) 準(zhǔn)［4］。 納 入 指 標(biāo)［5］：（1）陽(yáng) 性與陰 性 癥 狀 量 表評(píng) 分（PANSS）≥60分；（2）至少入組前2周未服用其他抗精神病藥物；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有軀體性疾病；（2）免疫異常或內(nèi)分泌功能紊亂；（3）近期進(jìn)行過(guò)激素、過(guò)敏或免疫抑制劑治療；（4）近期接受過(guò)疫苗接種；（5）妊娠或哺乳期女性。另選取同期在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院體檢中心體檢的健康女性40例作為對(duì)照組，年齡21～48歲，平均（30.9±7.1）歲。所有受試者均經(jīng)監(jiān)護(hù)人或本人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，50mg/片）單藥治療，初始劑量25～50mg/d，3周內(nèi)逐漸加大至最大劑量400mg/d；劑量增加原則為最小不良反應(yīng)（600mg/d）和最大有效量（400mg/d）。分別于治療前、治療1周、2周、4周取患者靜脈血，對(duì)照組僅取血1次。研究組于早晨6：00～8：00抽取靜脈血3mL，高速離心后，于－80℃冰箱中保存待檢。

1.2.2 觀察指標(biāo)（1）血清IL－6、IL－13采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，相關(guān)試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，操作參考試劑盒說(shuō)明書(shū)；氯氮平血藥濃度采用高效液相色譜（HPLC）檢測(cè)，儀器為島津2010高效液相色譜儀，氯氮平濃度采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算。（2）患者臨床癥狀采用PANSS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，PANSS量表共由7項(xiàng)陽(yáng)性量表、7項(xiàng)陰性量表和16項(xiàng)一般精神病理量表組成，共30項(xiàng)［6］。量表由專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行測(cè)定，整個(gè)評(píng)定時(shí)間30～50min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組治療前后PANSS評(píng)分比較 治療1、2、4周后觀察組患者PANSS各子量表及總分均顯著降低，與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后觀察組PANSS評(píng)分比較（±s，分）

表1 治療前后觀察組PANSS評(píng)分比較（±s，分）

a：P＜0.05，與治療前比較。

PANSS評(píng)分 治療前治療后1周 2周 4周陽(yáng)性量表26.79±6.03 13.31±4.38a9.36±3.38a7.37±2.29a陰性量表18.76±5.59 12.74±2.49a9.01±2.39a7.03±3.18a一般精神病理量表44.15±9.05 24.18±7.98a19.78±4.53a17.37±4.36a總分 89.78±15.32 48.97±12.21a37.59±10.14a31.09±8.59a

2.2 觀察組治療前后與對(duì)照組血清IL－6、IL－13水平比較觀察組治療前血清IL－6水平顯著高于對(duì)照組，IL－13水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后各時(shí)段觀察組血清IL－6水平明顯降低，IL－13水平明顯上升，與治療前比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 觀察組治療前后與對(duì)照組血清IL－6、IL－13水平比較（±s，ng/L）

表2 觀察組治療前后與對(duì)照組血清IL－6、IL－13水平比較（±s，ng/L）

a：P＜0.05，與治療前比較；b：P＜0.05，與對(duì)照組比較。

組別 n IL－6 IL－13對(duì)照組40 17.09±7.54 27.49±8.04觀察組治療前 36 78.05±15.07b 15.03±7.71b治療1周 36 39.59±9.53ab 23.19±8.05ab治療2周 36 26.79±10.59ab 25.58±10.54ab治療4周 36 22.57±5.54ab 25.64±11.79ab

2.3 治療各時(shí)段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析治療后各時(shí)段氯氮平血藥濃度與血清IL－6無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療各時(shí)段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析（±s）

表3 治療各時(shí)段血清IL－6與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析（±s）

指標(biāo) 治療后1周 治療后2周 治療后4周189.59±39.53 354.83±76.49 805.98±132.19 IL－6（ng/L） 39.59±9.53 26.79±10.59 19.57±5.54 r 0.207 0.294 －0.160 P氯氮平血藥濃度（μg/L）0.368 0.195 0.487

2.4 治療各時(shí)段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析治療后各時(shí)段氯氮平血藥濃度與血清IL－13水平無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 治療各時(shí)段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析（±s）

表4 治療各時(shí)段血清IL－13與氯氮平血藥濃度相關(guān)性分析（±s）

指標(biāo) 治療后1周 治療后2周 治療后4周189.59±39.53 354.83±76.49 805.98±132.19 IL－13（ng/L） 23.19±8.05 25.58±10.54 25.64±11.79 r－0.047 －0.273 －0.146 P氯氮平血藥濃度（μg/L）0.842 0.230 0.530

2.5 血清IL－6、IL－13與精神病理癥狀相關(guān)性分析相關(guān)性分析 血清IL－6與陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分呈明顯正相關(guān)關(guān)系（r＝0.447，P＝0.022）；血清IL－13與陰性癥狀量表評(píng)分及總分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r＝－0.482、－0.394，P＜0.05）。

3 討 論

研究顯示多巴胺、5－羥色胺功能異常是精神分裂癥患者發(fā)病的重要原因，而IL－6在激活多巴胺、5－羥色胺中發(fā)揮重要作用［7］。Richard等［8］也證實(shí)精神疾病與免疫調(diào)節(jié)因子密切相關(guān)，細(xì)胞因子是機(jī)體內(nèi)主要的免疫調(diào)節(jié)因子，提示細(xì)胞因子與精神分裂癥及臨床癥狀有著密切關(guān)系。Rapaport等［9］在研究中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL－6與精神分裂癥患者臨床癥狀密切相關(guān)，認(rèn)為該病臨床癥狀是有特異性細(xì)胞因子介導(dǎo)的結(jié)果。Lacy［10］稱(chēng)IL－13能夠特異性地抑制各種巨噬細(xì)胞表達(dá)和分泌IL－6、IL－8、腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子，從而參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。

在本研究中，治療前觀察組血清IL－6水平顯著高于對(duì)照組，IL－13顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了精神分裂癥可能是一種自身免疫性疾病。經(jīng)過(guò)氯氮平治療后，觀察組患者PANSS各子量表及總分均顯著降低，且IL－6水平明顯降低，IL－13水平明顯上升，推測(cè)可能是精神分裂癥患者在病理情況下，IL－13對(duì)抑制IL－6的作用減弱［11］。此外發(fā)現(xiàn)氯氮平治療后女性精神分裂癥患者IL－6依然顯著高于對(duì)照組，IL－13在治療后短期內(nèi)得到恢復(fù)，但是IL－6恢復(fù)明顯滯后，這是因?yàn)槁鹊讲粌H作用于IL－13，還能直接作用于IL－6，隨著病情的改善和藥物的影響，IL－6又會(huì)進(jìn)一步發(fā)生變化。徐建強(qiáng)等［12］報(bào)道稱(chēng)精神分裂癥患者血清IL－6水平變化受抗精神病藥的影響，氯氮平治療1周后IL－6水平顯著降低，但是隨后IL－6水平有所上升。但是由于本研究隨訪時(shí)間有限，未觀察到患者痊愈狀態(tài)下血清IL－6水平，這也有待于進(jìn)一步研究。

相關(guān)性分析顯示血清IL－6與陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分呈明顯正相關(guān)關(guān)系。血清IL－13與陰性癥狀量表評(píng)分及總分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，兩種細(xì)胞因子均與藥物劑量無(wú)明顯相關(guān)性，提示IL－6與陽(yáng)性癥狀（情感遲鈍、交流淡漠、思維困難）關(guān)系密切，而IL－13則與陰性癥狀（情感淡漠、意志活動(dòng)減退、思維貧乏）關(guān)系密切。氯氮平血藥濃度與IL－6、IL－13相關(guān)性報(bào)道亦有不少［13－15］，氯氮平治療后第2周IL－6水平顯著降低，這可能與精神分裂癥的異質(zhì)性有關(guān)；隨著治療時(shí)間的進(jìn)展，IL－6水平呈降低趨勢(shì)，說(shuō)明氯氮平對(duì)IL－6水平有抑制作用。而隨著氯氮平治療的繼續(xù)，IL－13水平逐漸升高，至治療4周已逐漸恢復(fù)至正常水平，顯示氯氮平對(duì)女性精神分裂癥患者血漿IL－13有上調(diào)作用。這是因?yàn)榛罨腡淋巴細(xì)胞能夠抑制細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而抑制外周單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌腫瘤壞死因子、IL－6等細(xì)胞因子。說(shuō)明IL－6變化水平可以作為精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀?lèi)夯蚝棉D(zhuǎn)的特異性免疫指標(biāo)，而IL－13則可以作為精神分裂癥患者陰性癥狀好轉(zhuǎn)或惡化的免疫指標(biāo)。

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