漢防己甲素對晚期非小細(xì)胞肺癌的放療增敏作用

肖 韡，洪 梅

（江蘇省南京市胸科醫(yī)院放療科 210029）

肺癌是世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中75%～80%為非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）［1］。由于肺癌早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，臨床晚期僅20%～30% 能行根治性手術(shù)切除，其余大多數(shù)患者失去手術(shù)機(jī)會，目前治療主要采用放化療綜合治療［2］。放療在實(shí)體瘤的治療中占有重要地位，是肺癌的主要治療手段，但單純放療效果欠佳，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方式以同步放化療為主，但同步放化療的不良反應(yīng)明顯增加，尋找高效低毒的藥物與放療聯(lián)合可能是解決這一問題的辦法。漢防己甲素（tetrandrine，Tet）是從防己科植物中提取的一種有著廣泛藥理作用的雙芐基異喹啉類生物堿，具有抗炎、抗纖維化、減毒及抗腫瘤等藥理作用。已有研究證明，Tet可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，有明顯的放療增敏作用，其機(jī)制主要是通過抑制放射線引起的潛在致死損傷的修復(fù)［3－6］。本研究分析本科2009年6月至2013年6月采用Tet和紫杉醇同步放療增敏與單純放療對照的晚期NSCLC患者82例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月至2013年6月在本科住院的82例患者，均為初治病例，按國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2002分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅲ～Ⅳ期，經(jīng)病理及（或）細(xì)胞學(xué)檢查后確診為NSCLC?；颊呒凹覍俸炇鹬委熤橥鈺０粗委煼椒ú町惙譃?組：Tet組28例，其中男16例，女12例，年齡34～71歲，中位年齡53歲，鱗癌17例，腺癌11例。紫杉醇組28例，其中男16例，女12例，年齡32～72歲，中位年齡56歲，腺癌和鱗癌均14例。單純放療組26例，其中男14例，女12例，年齡35～73歲，中位年齡55歲，鱗癌16例，腺癌10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均行胸部CT增強(qiáng)掃描，至少有1個可測量或者能評估的病灶；無嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥；卡氏評分在70分以上；能按計(jì)劃治療者。治療前完善心肺功能、血生化等相關(guān)檢查，排除放化療禁忌。3組患者在年齡、病理類型、性別比及分期方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者在模擬機(jī)下定位，設(shè)前后二野照射，照射野包括原發(fā)病灶、同側(cè)肺門及縱隔淋巴引流區(qū)。每天2Gy常規(guī)分割照射，每周校正放射野1次，至40Gy時(shí)行胸部CT檢查，改為三維適形技術(shù)（3DCRT）。腫瘤靶區(qū)（GTV）為腫瘤病灶，鱗癌外放0.6cm，腺癌外放0.8cm 形成臨床靶區(qū)（CTV）。照射至總劑量為64～68Gy。用藥方法：Tet組在放射治療第1天開始口服Tet（北海陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），40 mg，每天3次，至放療結(jié)束。紫杉醇組在放療過程中每周靜脈滴注60mg紫杉醇1次，用藥前12h予地塞米松預(yù)處理，用藥開始前予異丙嗪25mg肌內(nèi)注射。療程初期每周透視1次，了解腫瘤變化情況，第6周開始隔日透視1次，如病灶消失即行CT掃描確認(rèn)，記錄照射劑量。定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。所有病例均完成治療計(jì)劃并隨訪。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 根據(jù)WHO及衛(wèi)生部關(guān)于實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為以下狀態(tài)。完全緩解（CR）：所有可見病灶均消失；部分緩解（PR）：病灶縮小大于或等于50%；病情穩(wěn)定（SD）：病灶退縮小于50%或增加小于25%；病情進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶或病灶增加超過25%或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CR＋PR為總有效率（RR）。放射增敏比（sSER）定義為單用放射治療達(dá)CR時(shí)的劑量與加用Tet或紫杉醇達(dá)CR時(shí)的劑量（中位數(shù)）之比。觀察放射性食管炎，骨髓抑制等不良反應(yīng)，參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)分級評價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者近期療效比較 Tet組與單純放療組RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；紫杉醇組與單純放療組RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Tet組與紫杉醇組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者近期療效比較（n）

2.2 放療增敏比比較 Tet組與紫杉醇組sSER比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 Tet組與紫杉醇組放療增敏比較

2.3 不良反應(yīng) 3組肝腎功能及心電圖無明顯異常。Tet組在治療過程中均未出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)，紫杉醇組在放療結(jié)束時(shí)共有22例患者有不同程度的脫發(fā)，4例患者訴部分手指及腳趾發(fā)麻。紫杉醇組和單純放療組分別有3例和1例出現(xiàn)Ⅲ度放射性肺炎，放射性肺炎總發(fā)生率 Tet組50.0%（15/30），明顯低于紫杉醇組79.3%（23/29）和單純放療組69.5%（16/23），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。骨髓抑制主要是白細(xì)胞下降，紫杉醇組發(fā)生率最高，并且還出現(xiàn)了2例Ⅲ度骨髓抑制。

表3 3組患者不良反應(yīng)比較

2.4 近期無病生存比較 未CR患者接受其他治療，CR患者隨訪1年。Tet組10例CR患者1年內(nèi)無復(fù)發(fā)；紫杉醇組9例CR患者中有1例在半年后出現(xiàn)胸腔積液；而單純放療組4例CR患者1例縱隔內(nèi)復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討 論

肺癌是目前最常見惡性腫瘤，且發(fā)病率不斷上升，臨床上大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會［7］。單純放療或單純化療對晚期NSCLC效果很差，同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但其缺點(diǎn)是不良反應(yīng)明顯增加。提高放療技術(shù)和使用高效低毒的藥物聯(lián)合，使大多數(shù)患者能耐受治療可能是比較好的解決辦法。紫杉醇是作用機(jī)制獨(dú)特的新一代抗腫瘤藥物，它通過改變有絲分裂過程，使細(xì)胞的有絲分裂停止，尤其是將細(xì)胞阻滯于G2/M期。腫瘤細(xì)胞在G2/M期對放射線作用最為敏感，所以紫杉醇既有直接的抗腫瘤作用，同時(shí)可作為放射增敏劑，同步放化療時(shí)亦可看作放射增敏劑。目前，紫杉醇是治療NSCLC的一線藥物，與多種藥物聯(lián)用或作為增敏劑聯(lián)合放療，均取得良好療效［8－10］。有研究表明紫杉醇放療增加放療敏感性的機(jī)制可能還包括誘導(dǎo)細(xì)胞氧化，致使細(xì)胞無法完成正常的細(xì)胞分裂，因此形成多核巨細(xì)胞，最終細(xì)胞崩解死亡［10－12］。因此紫杉醇是良好的放射增敏劑，本研究使用紫杉醇作為比較。

Tet是防己科植物粉防己的主要有效成分。有研究表明Tet對人鼻咽癌CNE細(xì)胞株具有生長抑制作用，并通過上調(diào)Bax的表達(dá)等途徑誘導(dǎo)其凋亡［13］。另外有報(bào)道Tet對人肺癌A549細(xì)胞株亦有抑制作用，機(jī)制與細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶相關(guān)抑制因子（CDKI）p21及cyclin D1的減少、凋亡信號通路Caspase－3的激活及減少細(xì)胞微管蛋白的表達(dá)等有關(guān)［14］。研究發(fā)現(xiàn)低劑量Tet可以通過降低過氧化物釋放，降低吞噬細(xì)胞的活性從而抑制照射引起的炎性反應(yīng)，可預(yù)防射線對單核細(xì)胞的損害。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)使用Tet治療可使急性放射性皮炎明顯減輕，療效好于凡士林，表明Tet可通過抑制炎性反應(yīng)對放射損傷起到保護(hù)作用。Tet可加速氧自由基清除，減輕肺功能細(xì)胞受損，減少各種致纖維化因子釋放，從而減輕不良反應(yīng)，降低肺纖維化形成。已有研究表明Tet可增加化療藥物及放療對 NSCLC的療效，并降低其不良反應(yīng)［15－16］。

提高腫瘤治愈率，盡量減輕不良反應(yīng)是腫瘤醫(yī)生追求的目標(biāo)。在本研究中，使用Tet與紫杉醇增敏，RR均高于單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Tet組與紫杉醇組sSER也大致相當(dāng)。在放射性肺炎，Tet組亦低于單純放療組（P＜0.05），表明Tet確實(shí)能減輕放療不良反應(yīng)。CR患者中，1年內(nèi)Tet組10例CR患者均無病生存，紫杉醇組9例CR患者中1例胸膜轉(zhuǎn)移，單純放療組50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Chang等［17］曾報(bào)道Tet有抗腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用，本研究也提示其有抗腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用，但機(jī)制未明。

研究表明，Tet和紫杉醇有同樣的放療增敏作用，并且降低放療所致不良反應(yīng)，特別是降低了放射性肺炎的發(fā)射率，提高了無病生存率。由于病例較少，隨訪時(shí)間短，熱療Tet能否對遠(yuǎn)期生存率有益，以及降低不良反應(yīng)的機(jī)制等需進(jìn)一步研究。

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