N—乙酰葡萄糖胺糖基化修飾與糖尿病、阿爾茨海默病及心臟病的關(guān)系研究

張海燕

摘要：全球老齡化進(jìn)程的不斷加快，我國老年人口中糖尿病、心臟病、阿爾茨海默病的患者不斷增多，對患者自身及家庭均帶來了嚴(yán)重影響。N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，并且可通過已糖胺的形式生成。對N-乙酰葡萄糖胺進(jìn)行糖基修飾就是可改變?nèi)梭w內(nèi)蛋白質(zhì)功能，改變蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白等相應(yīng)蛋白質(zhì)功能，從而改變蛋白質(zhì)生物學(xué)過程，改變DNA修復(fù)、損傷、信號(hào)傳到等過程。對N-乙酰葡萄糖胺進(jìn)行糖基修飾，可增加蛋白質(zhì)抗氧化、抗炎的生理活性。本文通過對N-乙酰葡萄糖胺進(jìn)行糖基修飾與糖尿病、阿爾茨海默病、心臟病之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，為提高藥物控制蛋白質(zhì)N-乙酰葡萄糖胺進(jìn)行糖基修飾提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：N-乙酰葡萄糖胺；糖基化修飾；糖尿??；阿爾茨海默病；心臟病

1定義

N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物前體[1]，是通過已糖胺生物合成過程所生成。在整個(gè)合成過程中6-磷酸葡萄糖氨乙?；D(zhuǎn)移酶是重要的限速酶[2]，在水楊酸和乙醇類藥物的作用下會(huì)使酶的活性降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化修飾受阻[3]。蛋白質(zhì)糖基化修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，在轉(zhuǎn)移酶的作用下蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化修飾，乙酰葡萄糖胺糖胺被催化成6-磷酸-N-乙酰葡萄糖胺，參加己糖胺生物合成途徑的補(bǔ)救途徑。自身合成的乙酰葡萄糖胺有很大一部分參加補(bǔ)救途徑，在葡萄糖和葡萄糖胺乙?；笕匀豢蓤?jiān)持蛋白質(zhì)的糖基修飾過程。如果影響因素始終不能除去，將導(dǎo)致乙酰葡萄糖胺的糖基化水平降低，磷酸化可調(diào)節(jié)乙酰葡萄糖胺的循環(huán)酶，乙酰葡萄糖胺循環(huán)酶又可以控制磷酸循環(huán)酶，葡萄糖在營養(yǎng)調(diào)節(jié)和信息傳到中起到重要作用[4]。

2蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基修飾的病理和生理過程

蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾與磷酸化過程類似，將連接蛋白質(zhì)的絲氨酸或者蘇氨酸的殘基進(jìn)行單糖基化修飾。乙酰葡萄糖胺糖基化修飾可改變蛋白質(zhì)的功能，如磷酸化、抗氧化、激酶、熱休克蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等，并且涉及到多種生物學(xué)過程，如轉(zhuǎn)錄、翻譯、運(yùn)輸、修復(fù)、激活、細(xì)胞凋亡、鈣調(diào)動(dòng)等。增加蛋白質(zhì)的乙酰葡萄糖胺糖基化修飾可發(fā)揮抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)、減輕外傷出血等作用[5]。

3蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基修飾與疾病的關(guān)系

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾可減少糖尿病、神經(jīng)推行性疾病、心血管疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)等多種疾病的發(fā)病率。

4蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基修飾與阿爾茨海默癥的關(guān)系

阿爾斯海默癥為一種大腦退行性病變，并且發(fā)病率較高，發(fā)病機(jī)制尚不明確。異常過度的磷酸化使神經(jīng)元纖維相互纏結(jié)，也是阿爾斯海默病發(fā)病的關(guān)鍵物質(zhì)[6]。蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾可調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化水平[7]。分化后的PC12細(xì)胞研究相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾可減少糖尿病、神經(jīng)推行性疾病、心血管疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)等多種疾病的發(fā)病率?？捎绊憈au蛋白磷酸化的修飾過程，在多個(gè)等位點(diǎn)進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)作用?？赏ㄟ^增加蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾水平的方法來治療進(jìn)行性阿爾斯海默癥，蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾水解酶可作為治療該病的靶點(diǎn)。

5蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基修飾與糖尿病的關(guān)系

蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾與糖尿病的發(fā)生有關(guān)[8]。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)移傳導(dǎo)通路商，催化胰島素受體的底物蛋白上存在酪氨酸磷化反應(yīng)，在募集大量的磷脂酰肌醇激酶后，通過蛋白激酶和磷酸肌醇依賴激酶可誘導(dǎo)蘇氨酸磷酸化進(jìn)行激活，通過蛋白信號(hào)共同作用下促進(jìn)糖原合成從而起到降低血糖的作用。蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾與糖尿病發(fā)生具有一定關(guān)系，但與胰島素抵抗的關(guān)系相對復(fù)雜，并且無證據(jù)表明蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾在胰島素抵抗和葡萄糖毒性中的潛在作用，需進(jìn)一步研究。

6蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基修飾與心臟病的關(guān)系

心臟疾病導(dǎo)致死亡的主要原因?yàn)樾募∪毖俟嘧⒊霈F(xiàn)損傷，會(huì)導(dǎo)致線粒體發(fā)生多種結(jié)構(gòu)功能上的改變，并且嚴(yán)重影響心肌細(xì)胞，導(dǎo)致患者死亡[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乙酰葡萄糖胺在心肌缺血前對大鼠進(jìn)行治療，可保護(hù)大鼠心臟避免缺血再灌注的損傷，并且保護(hù)線粒體代謝和相關(guān)機(jī)制。線粒體的代謝會(huì)形成通透性轉(zhuǎn)換孔，盡管對于轉(zhuǎn)換孔的形成機(jī)制還不明確，但線粒體電壓依賴的陰離子通道是乙酰葡萄糖胺的修飾靶點(diǎn)。陰離子通道進(jìn)行乙酰葡萄糖胺修飾的水平不同會(huì)影響線粒體膜的電位水平。mPTP作為一種重要的信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致線粒體凋亡，并且乙酰葡萄糖胺糖基修飾水平還可提高心肌細(xì)胞在缺氧或復(fù)氧狀態(tài)下的存活率，通過多途徑調(diào)節(jié)抑制mPTP對心臟起到保護(hù)作用[10]。

7結(jié)論

全球老齡化進(jìn)程的不斷加快，我國老年人口中糖尿病、心臟病、阿爾茨海默病的患者不斷增多，對患者自身及家庭均帶來了嚴(yán)重影響。N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，并且可通過已糖胺的形式生成。對N-乙酰葡萄糖胺進(jìn)行糖基修飾，可增加蛋白質(zhì)抗氧化、抗炎的生理活性。通過大量的非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)證明，乙酰葡萄糖胺糖基化修飾在更多疾病中發(fā)揮重要作用。肝臟的X受體的兩種同源異性，均為乙酰葡萄糖胺糖基的作用靶點(diǎn)，兩種受體對血脂和血糖都起到重要的調(diào)節(jié)作用。蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾參與多種疾病過程，提示我們可利用藥物對蛋白質(zhì)乙酰葡萄糖胺糖基化修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而控制多種疾病的發(fā)生。

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