脂聯(lián)素與缺血性腦血管病

許航

摘要：脂聯(lián)素（APN）是一種由脂肪組織中分泌的具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的肽類物質(zhì)。臨床研究已證實(shí)其參與了能量代謝、免疫應(yīng)答、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性炎癥性疾病等多種疾病的病理生理過程?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)脂代謝，保護(hù)血管新生，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抗炎等作用，可阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。在腦血管病中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；內(nèi)皮細(xì)胞；腦血管病

脂聯(lián)素（APN）是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗高血糖和抗炎等作用。國(guó)外研究表明，肥胖、糖尿病和冠心病患者脂聯(lián)素水平顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的基礎(chǔ)病因，本文對(duì)APN及它對(duì)缺血性腦血管病中的作用作一綜述。

1 APN的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生物學(xué)特點(diǎn)

1.1 APN的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1995 年Sherer 等人首次報(bào)道了一種由脂肪組織分泌的血漿激素蛋白-APN，其分子量約為30000，基因位于染色體3q27，總長(zhǎng)度約17 kb，由3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子組成。其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)由244 個(gè)氨基酸組成，分為4個(gè)部分：氨基末端信號(hào)肽、一段非同源序列、膠原樣結(jié)構(gòu)域和羧基端的球形結(jié)構(gòu)域[1]。

1.2 APN的生物學(xué)特性 APN通過與APN 受體（AdipoR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[2]：①脂聯(lián)素促進(jìn)脂肪酸氧化、抑制糖原生成、加強(qiáng)糖原異生，從而改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)糖類、脂類代謝。②脂聯(lián)素通過激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。③脂聯(lián)素通過抑制泡沫細(xì)胞和巨噬細(xì)胞清道夫受體的形成，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，減少脂質(zhì)聚積。④抑制血管鈣化，AdipoR1 與AdipoR2在結(jié)構(gòu)上有80%的同源性，曾認(rèn)為具有相似的作用。ADIPOR1主要在骨骼肌大量表達(dá)，而ADIPOR2主要在肝臟表達(dá)。ADIPOR1和ADIPOR2在下丘腦和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞也大量表達(dá)。ADIPOR含量上調(diào)或下調(diào)以及其活化狀態(tài)改變可以引起細(xì)胞對(duì)脂聯(lián)素的敏感性變化，從而影響細(xì)胞的代謝及功能，成為促進(jìn)疾病發(fā)生與發(fā)展的重要機(jī)制之一[3]。APN 與受體結(jié)合后的通路是通過活化磷酸腺苷（AMP）激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）以增加脂肪酸氧化及葡萄糖攝取，從而改善胰島素敏感性。盡管這些受體在呼吸系統(tǒng)中的功能還不能完全了解，但APN 及其功能性受體在氣道上皮細(xì)胞中表達(dá)已有報(bào)道[4]。APN 在血中有較高濃度水平，約占人血漿總蛋白的0.01%，正常血漿濃度范圍為5～30 mg/L[5]，其濃度與體質(zhì)指數(shù)（BMI） 成反比，受性激素影響，男性低于女性。有研究顯示APN 具有重要的抗炎、改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗肥胖功能。同時(shí)它還是一種兼有促炎和抗炎雙重作用的細(xì)胞因子，在COPD 肺氣腫的氣道上皮細(xì)胞中表達(dá)[6]。研究表明，APN作為一種抗炎細(xì)胞因子參與體內(nèi)炎癥的調(diào)節(jié)，但最近研究也提供了其具有促炎特性的依據(jù)，Miller 等[7]研究發(fā)現(xiàn)在肺氣腫型COPD 的患者肺內(nèi)APN 高度表達(dá)，與此相反，暴露于煙草煙霧未患COPD 的人群中APN 的表達(dá)受抑制。

2 APN正常水平及其影響因素

脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞特異性分泌，在血漿中有較高的濃度，參與糖、脂肪代謝。脂聯(lián)素可提高肝臟胰島素敏感性，使外周組織脂肪酸氧化增加，從而最終使脂代謝紊亂改善。研究顯示，脂聯(lián)素與甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C））獨(dú)立相關(guān)，血清APN水平與TC、TG、LDL-C 及游離脂肪酸（FFA）呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C呈正相關(guān)[8]。一些生理和病理情況如禁食、胰島素缺乏、高胰島素血癥、兒茶酚氨、睪酮、一些炎性細(xì)胞因子如TNF-α＼IL-6等對(duì)APN基因表達(dá)均起著負(fù)性調(diào)控作用，可使APN水平不同程度降低[9]。

APN水平與性別也有一定關(guān)系，男性低于女性，可能與睪酮對(duì)APN分泌具有抑制作用有關(guān)。APN濃度與肥胖程度、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、血壓水平、血糖水平和胰島素敏感性均顯著相關(guān)，糖尿病、高血壓以及心、腦血管病患者血漿APN水平均顯著降低[10]。

3 APN與腦血管病

腦脊液APN濃度約為血漿濃度的0.1%，當(dāng)血腦屏障受損后，血漿和腦脊液APN水平均增高，提示APN可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用[11]。正常人血漿APN水平較卒中患者增高62%，并與年齡和個(gè)體胰島素敏感性直接相關(guān) 。APN濃度的降低與腦梗死體積呈正相關(guān)，并能顯著增高缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)以及初發(fā)卒中患者的病死率。APN在腦血管病中的作用以及機(jī)制如下。

3.1 APN與內(nèi)皮細(xì)胞功能 動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病的基礎(chǔ)病因。它可引起血管壁損傷繼而激活血小板，形成不穩(wěn)定斑塊，導(dǎo)致血栓形成而引起腦卒中。頸動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的主要原因，缺血性腦血管病的最常見部位在顱外段頸動(dòng)脈，20%～25%的腦卒中是頸外動(dòng)脈顱外斑塊引起[12]。脂聯(lián)素抑制動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制目前尚不完全清楚，有研究認(rèn)為脂聯(lián)素可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化以及向內(nèi)皮下?lián)p傷區(qū)的遷移、巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變、以及改善脂肪代謝等發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作 用[13]。由于脂聯(lián)素基因缺陷導(dǎo)致小鼠的血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起內(nèi)膜增生加劇，與野生型相比顯著高，通過腺病毒的局部表達(dá)，脂聯(lián)素能夠有效抑制這種增生[14]，提示脂聯(lián)素能在體內(nèi)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展.它可同時(shí)通過直接和間接作用抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成：①脂聯(lián)素的聚積可以劑量依賴方式抑制TNF-a誘導(dǎo)的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[15]，影響細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A（Camp-pka）和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-KB）信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。②抑制前體巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而阻止繼發(fā)性慢性免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。③抑制動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制內(nèi)皮基因的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。④Arita等[16]發(fā)現(xiàn)，APN能特異性地與血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）。⑤BB結(jié)合，生理濃度下即可顯著抑制PDGF-BB與血管平滑肌細(xì)胞（sMCs）的結(jié)合，從而顯著抑制sMcs的增殖與遷移。⑥通過減少血漿游離脂肪酸，以及肌肉和肝臟內(nèi)的甘油三酯含量減弱了胰島素抵抗，改善糖、脂代謝紊亂[17]91。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞正是構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化的三大要素。

3.2 APN的抗炎作用 在正常生理情況下，APN不能通過血腦屏障，腦內(nèi)的內(nèi)源性APN也不能發(fā)揮直接的保護(hù)作用。但研究顯示，APN能減少腦血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子分泌，與超敏C-反應(yīng)蛋白和TNF-a表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步支持APN具有抗炎作用，低APN血癥患者的抗炎能力可能較低，因而更易發(fā)生缺血性腦血管病[18]。有學(xué)者認(rèn)為，APN可能參與了慢性抗炎反應(yīng)。最近的一項(xiàng)研究檢測(cè)了同性別以及同年齡組82例急性缺血性卒中患者和30例卒中間期患者的血漿APN水平，結(jié)果顯示，缺血早期階段APN水平顯著降低，并維持6個(gè)月，劇此推測(cè)APN在缺血性腦血管病中的作用可能通過抗炎反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，而與急性缺血無明顯聯(lián)系[19]。

Chen等[20]將大鼠腦缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過減少M(fèi)MP-9，髓過氧化物酶、IL-1β，TNF-α和IL-8等因子的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞滲出，抑制炎癥反應(yīng)。由此推測(cè)，APN可能通過其強(qiáng)大的抗炎作用而起著神經(jīng)保護(hù)作用。

3.3 APN與血管發(fā)生 脂聯(lián)素是血管新生的一個(gè)調(diào)控因子。腫瘤抑制因子LKB1是AMPK信號(hào)系統(tǒng)的上游信號(hào)，其可以被受體AdipoR1介導(dǎo)的脂聯(lián)素激活，從而刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)和AMPK磷酸化，毛細(xì)血管密度增加，使毛細(xì)血管新生。APN能上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，松弛血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管舒縮功能，抑制平滑肌細(xì)胞增殖并減少膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，從而維持血管內(nèi)皮功能[21]。

Shibata等[22]對(duì)缺血組織中脂聯(lián)素是否具有調(diào)節(jié)血管發(fā)生的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明：脂聯(lián)素能有效促進(jìn)缺血狀態(tài)下的血管再生.

4展望

APN具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等作用，在腦血管病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的神經(jīng)和血管保護(hù)作用。APN 發(fā)揮作用的機(jī)制復(fù)雜且不明確，尚待后續(xù)研究進(jìn)行合理解釋和科學(xué)的論證，未來在基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)的研究，將集中在APN 介導(dǎo)的治療方法應(yīng)用于增強(qiáng)或抑制血管發(fā)生的潛在功能上，并以此為各種疾病的治療和預(yù)防提供線索。研究顯示，卒中患者循環(huán)APN水平顯著降低，因此有可能通過提高卒中高危人群血漿APN水平來預(yù)防卒中發(fā)病，為臨床腦血管病的治療提供依據(jù)，并有可能成為新的干預(yù)靶點(diǎn)。

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