關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療研究進(jìn)展

王亞博，董江濤(綜述)，高石軍(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)二科，河北省骨科生物力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050051)

關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療研究進(jìn)展

王亞博，董江濤(綜述)，高石軍*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)二科，河北省骨科生物力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050051)

軟骨，關(guān)節(jié);創(chuàng)傷和損傷;治療;綜述文獻(xiàn)

關(guān)節(jié)軟骨損傷是引起關(guān)節(jié)疼痛或不適的重要原因，其較差的自愈能力導(dǎo)致了疼痛的進(jìn)行性加重及早期骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。?r?en等［1］對993例膝關(guān)節(jié)疾病患者關(guān)節(jié)鏡下軟骨損傷的情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，病理學(xué)結(jié)果顯示軟骨的損傷率達(dá)66%，11%患者出現(xiàn)全層性軟骨缺損。目前已有多種治療關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法，其中非手術(shù)治療是患者最易接受的治療方式，如口服氨基葡萄糖，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉，或者使用紅外線等物理治療，均能達(dá)到緩解疼痛、延緩?fù)俗兊哪康?，但這些治療方法并沒有從根本上修復(fù)損傷的軟骨;骨髓刺激技術(shù)可以促進(jìn)纖維軟骨的再生，但其韌性和彈性均較透明軟骨差;組織工程、骨膜移植等技術(shù)已證實(shí)可以促進(jìn)透明軟骨的再生［2］，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)其形成的透明軟骨不能夠長期維持組織學(xué)和力學(xué)特性。如何利用不同的種子細(xì)胞、載體支架及細(xì)胞因子組合，培養(yǎng)出膠原含量高、生物性能好的透明軟骨引起了廣大科研及臨床工作者的興趣。同時(shí)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)與組織工程技術(shù)相結(jié)合，利用轉(zhuǎn)基因靶細(xì)胞持續(xù)大量分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)透明軟骨再生，獲得與原生軟骨性質(zhì)相近的透明軟骨業(yè)已成為目前軟骨損傷治療的新課題?，F(xiàn)就關(guān)節(jié)軟骨損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 關(guān)節(jié)軟骨的組織學(xué)及生物力學(xué)

關(guān)節(jié)軟骨屬于透明軟骨，主要由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。軟骨細(xì)胞合成膠原蛋白和親水的蛋白多糖，二者相互作用形成親水的大分子基質(zhì)。關(guān)節(jié)軟骨呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要為Ⅱ型膠原蛋白，與水結(jié)合后，軟骨擁有更強(qiáng)大的韌性和彈性。蛋白多糖由硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素構(gòu)成，并與透明質(zhì)酸形成立體結(jié)構(gòu)，其中的糖胺聚糖側(cè)鏈基團(tuán)因帶大量的負(fù)電荷而吸引Na+及水進(jìn)入軟骨基質(zhì)內(nèi)，使關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生一定的堅(jiān)硬度。關(guān)節(jié)軟骨在電鏡下觀察呈連續(xù)的4層板層狀結(jié)構(gòu)，即淺層(滑動(dòng)層)、中間層(移行層)、輻射層(深層)、鈣化層，該結(jié)構(gòu)與其良好的抗壓能力及較小的摩擦力等力學(xué)特性相適應(yīng)，同時(shí)使其具備了傳遞負(fù)荷、吸收振蕩、潤滑和抗磨損等性能。關(guān)節(jié)軟骨并無血供，它的營養(yǎng)成分只能靠關(guān)節(jié)滑膜分泌的滑液通過關(guān)節(jié)面之間的擠壓力進(jìn)入軟骨。Grzelak等［3］對比研究了體質(zhì)量指數(shù)相似的舉重運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)人員關(guān)節(jié)軟骨的厚度，發(fā)現(xiàn)前者軟骨明顯增厚，分析為關(guān)節(jié)軟骨隨機(jī)械負(fù)荷的增加而產(chǎn)生的適應(yīng)性改變。盡管適當(dāng)?shù)臄D壓可以使關(guān)節(jié)軟骨得到充足的營養(yǎng)，但一般活動(dòng)狀態(tài)下，藥物很難通過血液及淋巴液作用到靶向損傷部位，使得軟骨損傷的藥物治療作用極為有限。

2 關(guān)節(jié)軟骨損傷的分級與診斷

臨床常用的關(guān)節(jié)軟骨損傷分級有關(guān)節(jié)鏡下的Outerbridge分級和X線的Kellgren-Lawrence(K-L)分級。Outerbridge分級:0度，正常軟骨;Ⅰ度，軟骨軟化和腫脹;Ⅱ度，表面缺損小于全層的50%;Ⅲ度，表面缺損占全層的50%～100%;Ⅳ度，全層缺損，軟骨下骨裸露。X線的K-L分級:0級，正常;Ⅰ級，關(guān)節(jié)間隙無變窄，可疑或微小骨贅;Ⅱ級，間隙可疑變窄，有輕度骨贅;Ⅲ級，間隙明顯狹窄，骨質(zhì)硬化，中度多發(fā)骨贅;Ⅳ級，間隙明顯狹窄，嚴(yán)重硬化性改變及明顯關(guān)節(jié)畸形，有大量骨贅形成。2種分級的相關(guān)性:K-L分級Ⅲ～Ⅳ級重度骨關(guān)節(jié)炎的患者，已證實(shí)其軟骨破壞程度均已達(dá)到Outerbridge分級的Ⅳ度。K-L分級Ⅰ～Ⅱ級的患者，關(guān)節(jié)間隙往往沒有明顯變窄，依據(jù) Outerbridge分級，軟骨可為Ⅰ～Ⅱ度退變，若有局灶性軟骨全層缺損，其分級可達(dá)Ⅳ度，而這決定了不同治療方式的選擇。

中重度骨關(guān)節(jié)炎，X線下可見骨質(zhì)硬化、間隙變窄或骨贅形成，但早期單純軟骨損傷，X線下并無異常發(fā)現(xiàn);MRI檢查是評價(jià)軟骨損傷首選的影像方法，包括0度，正常軟骨;Ⅰ度，軟骨T2WI、STIR信號異常增高，但軟骨輪廓平整;Ⅱ度，軟骨信號異常，缺損小于全層的50%;Ⅲ度，缺損達(dá)全層的50%～100%;Ⅳ度，全層缺損伴軟骨下骨、骨髓病變，在T1WI、T2WI為低信號，抑脂序列為高信號。MRI在對軟骨損傷分級的同時(shí)可以估算軟骨損傷面積的大小，這為骨髓刺激技術(shù)、自體或異體軟骨移植等手術(shù)方式的選擇提供了依據(jù)。

3 關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療

關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療可分為是否修復(fù)軟骨兩類。由于關(guān)節(jié)軟骨無血運(yùn)供應(yīng)，藥物通過血液或淋巴液到達(dá)軟骨損傷區(qū)域并發(fā)揮作用的能力極為有限，即使阻斷了炎癥進(jìn)展，緩解了疼痛，對軟骨的修復(fù)療效亦甚微。組織工程、軟骨移植可以解決軟骨修復(fù)的問題，但它們的使用面臨著年齡和軟骨缺損面積等諸多的限制。對于老年人或者嚴(yán)重的軟骨破壞，人工關(guān)節(jié)置換成為惟一的選擇。

3.1 非軟骨修復(fù)型治療方案 糖皮質(zhì)激素治療軟骨損傷始于20世紀(jì)60年代，通過降低毛細(xì)血管的通透性、抑制白細(xì)胞介素6等多種炎癥介質(zhì)的釋放等途徑減少前列腺素E2、白三烯的合成與釋放，進(jìn)而終止炎癥過程，緩解疼痛。但有學(xué)者［4］發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞本身存在糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，使基質(zhì)中蛋白多糖含量下降，導(dǎo)致軟骨強(qiáng)度減弱。因此，糖皮質(zhì)激素的使用是一把雙刃劍。對于慢性疼痛，一般先行口服藥物治療。氨基葡萄糖是蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，進(jìn)而緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。非甾體類抗菌藥物可以抑制環(huán)氧化酶，減少炎性介質(zhì)的生成，同樣產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。無論通過何種機(jī)制緩解癥狀，2種口服藥均未能在根本上解決引起疼痛的病因，而且由于后者消化道及腎臟等方面的不良反應(yīng)，多數(shù)患者無法長期服用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉是治療軟骨損傷最直接的方式，而且得到了許多患者的認(rèn)可。外源性補(bǔ)充玻璃酸鈉后，它會(huì)與糖蛋白結(jié)合，促進(jìn)軟骨愈合和再生，改善滑液組織的炎癥反應(yīng)，抑制免疫損害進(jìn)程;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)玻璃酸鈉可以通過刺激蛋白多糖生成等途徑對健康的軟骨細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。另外，物理療法是患者易于接受的治療策略。超短波中頻電激光和藥物離子導(dǎo)入等方法可以改善局部的血液循環(huán)，促進(jìn)滑膜炎癥的吸收消散，加快關(guān)節(jié)軟骨的新陳代謝;紅外線治療可以降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，亦有鎮(zhèn)痛解痙的效果。但是，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重時(shí)，通過手術(shù)行人工關(guān)節(jié)置換成為解決患者痛苦的惟一方法。通過使用生物相容性及機(jī)械性能良好的金屬假體置換關(guān)節(jié)面，以達(dá)到切除病灶、清除疼痛、恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)的目的。

藥物或物理療法等對軟骨損傷治療的效果是確切的，同時(shí)又是局限的，還沒有直接的證據(jù)表明任何非手術(shù)治療方法可以完全修復(fù)損傷的軟骨。由于手術(shù)適應(yīng)證的限制，人工關(guān)節(jié)置換并不適合每一位軟骨損傷的患者。

3.2 軟骨修復(fù)型治療方案

3.2.1 微骨折技術(shù)(microfracture，MF) 該技術(shù)利用在軟骨缺損區(qū)打孔釋放的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)、生長因子等形成纖維血凝塊，分化為纖維軟骨組織，最終修復(fù)軟骨。Gobbi等［5］對61例軟骨全層損傷的患者行MF并進(jìn)行了平均15.1年的隨訪，術(shù)后2年時(shí)Lysholm和Tegner評分改善明顯，其中有7例獲得了關(guān)節(jié)鏡下二次探查，可見軟骨缺損區(qū)有完整的纖維軟骨覆蓋，表面平整，認(rèn)為MF是一種療效確切的治療軟骨損傷的手術(shù)方式。目前，已有學(xué)者以MF為基礎(chǔ)，與富血小板血漿或其他組織工程技術(shù)結(jié)合起來，以期得到韌性及彈性優(yōu)良的透明軟骨。這一思路已取得了一定的進(jìn)展。

3.2.2 組織工程 組織工程修復(fù)軟骨需具備3個(gè)主要條件:①數(shù)量足夠且功能正常并有成軟骨分化能力的種子細(xì)胞;②調(diào)節(jié)種子細(xì)胞增殖分化，維持其表型特征的細(xì)胞因子;③良好生物相容性、可無毒降解、空隙大小和孔隙率合適的三維支架。

3.2.2.1 種子細(xì)胞 目前用于軟骨缺損修復(fù)的種子細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞及胚胎干細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞來源于骨髓、骨膜等處，通過不同物質(zhì)的誘導(dǎo)，可以分化為軟骨細(xì)胞等。Wakitani等［6］將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外增殖培養(yǎng)后植入Ⅰ型膠原并形成凝膠來修復(fù)缺損的關(guān)節(jié)軟骨，隨訪11年5個(gè)月未見腫瘤性變及感染的發(fā)生，認(rèn)為自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種安全有效的軟骨損傷治療方式。脂肪干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞有相似的生物學(xué)特性，因易于取材，有來源廣、含量豐的優(yōu)勢。Hwang等［7］將脂肪干細(xì)胞植于聚合物支架，并與初級軟骨細(xì)胞共同接種于軟骨培養(yǎng)基，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)與單純接種在軟骨培養(yǎng)基上的初級軟骨細(xì)胞對比，二者組織學(xué)特征相似。無論是脂肪干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞，其軟骨分化能力均已得到證實(shí)。然而這些治療還不成熟，臨床上的應(yīng)用還涉及到費(fèi)用、技術(shù)、療效等多重難題。另外，胚胎干細(xì)胞理論上能分化為所有組織和器官。但由于我們對胚胎干細(xì)胞的研究開展相對較晚，同時(shí)其選擇純化較為困難及致瘤性的存在，臨床使用尚存在倫理學(xué)問題。

3.2.2.2 細(xì)胞因子 人們已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子參與并調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)過程［8-9］。其中轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)對骨組織、免疫系統(tǒng)等的細(xì)胞均有調(diào)節(jié)功能。它一方面發(fā)揮軟骨誘導(dǎo)作用，促進(jìn)干細(xì)胞分化成軟骨;另一方面，促進(jìn)軟骨特異性基質(zhì)的合成，如Ⅱ型膠原、蛋白多糖，同時(shí)抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解。大劑量的外源性TGF-β3，可引起軟骨末端分化，這也是骨贅形成和病情惡化的原因。如何控制TGF-β3的劑量或通過何種途徑抑制末端分化的發(fā)生仍需要進(jìn)一步探索。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)由成骨細(xì)胞產(chǎn)生后，與骨基質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞分化形成軟骨和新生骨。Schmal等［10］比較了正常關(guān)節(jié)液、關(guān)節(jié)軟骨損傷后關(guān)節(jié)液及手術(shù)干預(yù)后關(guān)節(jié)液中BMP-2的濃度及當(dāng)時(shí)的膝關(guān)節(jié)評分，認(rèn)為BMP-2在手術(shù)治療軟骨損傷中發(fā)揮重要作用，其關(guān)節(jié)液濃度與術(shù)后膝關(guān)節(jié)評分密切相關(guān)。其他細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)等對軟骨修復(fù)作用的研究也取得了一定的進(jìn)展。盡管細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用已得到肯定，由于細(xì)胞因子的半衰期很短，其有效濃度很難維持，已有科研人員開始了轉(zhuǎn)基因技術(shù)結(jié)合組織工程(促使轉(zhuǎn)基因靶細(xì)胞持續(xù)大量分泌細(xì)胞因子)修復(fù)軟骨的研究。

3.2.2.3 三維支架 支架是種子細(xì)胞的載體，可以影響種子細(xì)胞的生物學(xué)行為和種植效率。Green［11］最早以軟骨細(xì)胞與脫鈣骨支架材料聯(lián)合培養(yǎng)，成為軟骨組織工程的開端。Chang等［2］將兔自體內(nèi)皮祖細(xì)胞植于聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物支架，修復(fù)股骨內(nèi)側(cè)髁骨軟骨缺損，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)組織學(xué)顯示缺損處有光滑、透明的軟骨形成，并有較高的Ⅱ型膠原蛋白含量。Dashtdar等［12］將間充質(zhì)干細(xì)胞分別植于聚乙烯醇-殼聚糖復(fù)合水凝膠與藻酸鹽支架，移植修復(fù)兔股骨內(nèi)側(cè)髁骨軟骨缺損，并與單純的支架修復(fù)組對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療組均有透明軟骨形成，且番紅O染色和糖胺聚糖含量明顯升高。因此，支架的使用，很好地解決了種子細(xì)胞“著床”的問題。同時(shí)良好的軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)支架需具備合適的降解性、良好通透性和生物相容性，以達(dá)到軟骨的平整修復(fù)。

3.2.3 軟骨、骨膜移植 經(jīng)過近10年的研究，無論是軟骨、骨膜移植物的獲得與保存，還是植入技術(shù)的改進(jìn)等均有了長足的發(fā)展。自體軟骨移植通常從關(guān)節(jié)的非負(fù)重區(qū)取圓柱狀的骨軟骨塊，其大小和軟骨缺損部位預(yù)先制備的圓柱狀孔一致。Astur等［13］從股骨內(nèi)側(cè)髁非負(fù)重區(qū)取材，對33例髕骨軟骨損傷的患者行自體骨軟骨移植并進(jìn)行平均30.2個(gè)月的隨訪，術(shù)后6個(gè)月發(fā)現(xiàn)83%的移植物有完整的骨性融合，術(shù)后1年時(shí)達(dá)100%，且MRI未見關(guān)節(jié)面不平整。由于自體骨軟骨移植物來源有限，需要增加取材手術(shù)，取材區(qū)長期觀察易于出現(xiàn)關(guān)節(jié)退變，限制了自體骨軟骨在大面積骨軟骨缺損中的應(yīng)用。骨膜移植物取材簡單，具有軟骨分化能力，亦成為移植物的可靠選擇。臨床醫(yī)師通常于脛骨上段前內(nèi)側(cè)面切取稍大于軟骨缺損的骨膜，用醫(yī)用膠將骨膜粘貼在關(guān)節(jié)軟骨缺損處。Fu等［14］用激活的外周血間充質(zhì)干細(xì)胞與自體骨膜對股骨外側(cè)滑車全層軟骨缺損進(jìn)行修復(fù)，并對髕骨關(guān)節(jié)進(jìn)行調(diào)整，術(shù)后8個(gè)月時(shí)關(guān)節(jié)鏡下二次探查可見光滑的軟骨面。異體骨軟骨移植可以避免取材的限制。El-Rashidy等［15］以新鮮的骨軟骨治療距骨骨軟骨損傷，術(shù)后37.7個(gè)月的結(jié)果顯示，移植物與周圍組織愈合良好，認(rèn)為骨軟骨移植是減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)功能的有效方法。但因?yàn)閬碓串愺w，我們不得不面對移植物被吸收、免疫排斥、傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.4 基因治療 科研人員在研究實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，只要將目的基因?qū)牖颊哌m當(dāng)?shù)陌屑?xì)胞中，使目的基因表達(dá)的產(chǎn)物能促進(jìn)靶細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化及軟骨特異性細(xì)胞外基質(zhì)的合成，就能達(dá)到軟骨修復(fù)的目的。王慧建等［16］以血清 5型重組腺病毒(recombinant adenovirus 5，rAd5)構(gòu)建系統(tǒng)為基因載體，用TGF-β3基因轉(zhuǎn)染滇南小耳豬BMSCs，通過流式細(xì)胞儀檢測等發(fā)現(xiàn)，重組腺病毒rAd5-TGF-β3可成功轉(zhuǎn)染BMSCs，并促使BMSCs向軟骨細(xì)胞方向分化。盡管疾病的基因治療已得到理論的廣泛支持，但我們必須面對轉(zhuǎn)基因過程中靶細(xì)胞的凋亡、疾病的傳播等問題?；虻奶崛『娃D(zhuǎn)染并在臨床成熟應(yīng)用仍需要更多的努力。

4 問題與展望

目前治療關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法多種多樣，各有其價(jià)值與問題。非手術(shù)治療在一定程度上緩解了癥狀，但由于藥效的限制，軟骨的修復(fù)很難實(shí)現(xiàn)。骨髓刺激技術(shù)可以促進(jìn)纖維軟骨的形成，短期效果滿意，但其韌性差、彈性低，易于發(fā)生退變。關(guān)節(jié)置換術(shù)將關(guān)節(jié)面截去，雖然根本解決了疼痛的來源，但并不適合于病情較輕的年輕患者。軟骨、骨膜移植可以將缺損的軟骨修復(fù)，如何避免移植物吸收、排斥反應(yīng)，甚至減緩所生成透明軟骨的退變，仍然需要進(jìn)一步探索。組織工程重燃了人們治愈關(guān)節(jié)軟骨損傷的希望，關(guān)于最佳的種子細(xì)胞、載體支架及細(xì)胞因子的組合及機(jī)制的研究，目前已有長足的進(jìn)步。未來將基因技術(shù)與組織工程相結(jié)合，從根本上促使軟骨的再生與重建，將是我們追求的目標(biāo)。我們相信，隨著分子生物學(xué)、生物材料學(xué)的進(jìn)步，關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)必將會(huì)有突破性進(jìn)展。

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(本文編輯:趙麗潔)

R681.3

A

1007-3205(2015)02-0236-05

2014-07-22;

2014-08-13

王亞博(1987-)，男，河北晉州人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事關(guān)節(jié)外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:gao_shijun@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.043