早期康復治療對腦卒中后抑郁患者細胞因子的影響

黃梅，宛豐，王佳君，田宇，呂衍文

腦卒中后抑郁(Poststroke depression,PSD)是腦卒中患者最常見的早期并發(fā)癥之一，也是影響患者神經(jīng)功能康復和腦卒中復發(fā)的獨立危險因素，并且嚴重影響腦卒中患者的遠期預后。本研究對腦卒中患者采取早期神經(jīng)康復治療，同時觀察其對腦卒中后抑郁的療效及細胞因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年2月～2013年12月在我科治療的新發(fā)腦卒中伴抑郁患者110例，均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準及中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)(Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China-Third-Edition，CCMD-Ⅲ)[1-2]，腦卒中神經(jīng)功能缺損評分(Modified Edinberg-Scandinavian Stroke Scale，MESSS)≥16分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton's Depression Scale，HAMD)≥18分。110例隨機分為2組各55例，①康復組，男39例，女16例；年齡(57.3±10.4)歲；病程(96.6±32.4)d；腦出血27例，腦梗死28例。②對照組，男41例，女14例；年齡(57.4±9.8)歲；病程(102.7±36.1)d；腦出血29例，腦梗死26例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 2組均給予常規(guī)治療及抗焦慮抑郁類藥物治療，康復組在生命體征穩(wěn)定、病情不再發(fā)展時，開始進行綜合規(guī)范化康復治療，由我科康復師執(zhí)行，以運動療法為主，包括良姿擺放、體位變換、早期坐位、關節(jié)被動運動、坐位平衡、坐站轉移和站立、重心轉移及ADL訓練、步行期訓練(主要包括步行、上下樓梯等)等，結合語言康復、認知功能訓練及心理康復等方法，根據(jù)患者康復適應情況針對性進行訓練。以上訓練每天1次，每次時間1～2h。

1.3 療效標準 ①HAMD量表評定：采用焦慮/軀體、睡眠障礙、遲滯、絕望感4個因子及總分進行評定，分值越高，抑郁程度越嚴重。②運動功能評定：采用簡式Fugl-Meyer(Fugl-Meyer motor assessment,FMA)評分法，運動積分<50分為嚴重運動障礙；50～84分為明顯運動障礙；85～95分為中度運動障礙；96～99分為輕度運動障礙，100分為功能正常。③改良Barthel指數(shù)(Modified Barthel index，MBI)：總分100分，分數(shù)越高，表示功能越好。④放射免疫法檢測血清白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)水平：2組患者于入院時及康復治療4周后晨空腹各抽取肘靜脈血測定。試劑盒均來自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。

2 結果

治療4周后，2組HAMD總分及各因子評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且康復組更低于對照組(P<0.05)；2組FMA及MBI評分均較治療前明顯提高(P<0.05)，且康復組更高于對照組(P<0.05)；2組血清IL-1、IL-6、TNF-α含量均較治療前明顯降低(P<0.05)，且康復組更低于對照組(P<0.05)。見表1～3。

表1 HAMD各因子及總分2組治療前后比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表2 2組治療前后FMA及MBI評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表3 2組治療前后血清IL-1、IL-6、TNF-α含量比較

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

PSD是急性腦卒中臨床常見并發(fā)癥，焦慮抑郁狀態(tài)常常給腦卒中患者帶來情感上的痛苦，主要對治療缺乏主動性、積極性，從而影響日常自理能力的康復，還是腦卒中再發(fā)的獨立高危因素之一[3]。PSD的焦慮抑郁主要表現(xiàn)與情感性精神障礙抑郁癥基本類似，但在HAMD量表的各項評分比較中，在焦慮/軀體化、睡眠障礙、遲滯和絕望感等4個方面更為突出，因此本研究重點從這4個方面進行分析。PSD發(fā)病原因繁多，但目前具體發(fā)病機制尚不清楚，主要包括以下幾個方面假說：神經(jīng)遞質及受體、神經(jīng)生長因子、內分泌、遺傳因素等方面，是一個社會、生理、心理相互影響相互作用導致的結果。既往也有相關研究表明，炎癥因素也可能在發(fā)病過程中扮演了非常重要的角色[4]， IL、TNF等炎性細胞因子作為生物活性蛋白，具有協(xié)調免疫炎癥反應，參與神經(jīng)調節(jié)的作用[5]。在臨床方面，發(fā)現(xiàn)抑郁患者血清中有特定的一些細胞因子水平相對增高[6]。在炎癥假說領域的有關動物實驗中，Lee等[7]的研究表明造模產(chǎn)生抑郁狀行為的大鼠其血清中炎癥因子的水平高于正常組，朱彥[8]前期通過檢測抑郁大鼠模型的腦脊液，發(fā)現(xiàn)其中有幾種炎性因子水平的升高。其中IL-6、IL-2這兩種炎癥因子在抑制神經(jīng)細胞新生、發(fā)育的同時，激活了下丘腦-垂體-腎上腺軸，刺激皮質激素分泌，從而促進神經(jīng)細胞凋亡的功能[9-10]。也有推測在早期抑郁癥中IL-6、IL-2水平升高，通過影響海馬神經(jīng)細胞中的谷氨酸循環(huán)代謝，從而導致神經(jīng)遞質代謝出現(xiàn)紊亂，這有可能是抑郁癥產(chǎn)生的始發(fā)環(huán)節(jié)。對經(jīng)典的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，其抗抑郁治療作用可降低血清中TNF、IL-1β、IL-6水平[11]， TNF-α拮抗劑依那西普以及非甾體類抗炎藥塞來昔布也能在一定程度上緩解重癥抑郁患者的癥狀，但機制仍不明確[12]。李海龍[13]研究觀察給血管性抑郁小鼠給予四環(huán)素類藥物minocycline后檢測發(fā)現(xiàn)海馬組織勻漿中的TNF-α、IL-1β、IL-6含量表達顯著減少。

研究認為，有效針對性的康復運動可以促進以及影響人腦的功能重組，從而達到對人腦的重塑，這可能是早期康復的作用原理之一[14]。大腦損傷以后在結構和功能上可以修飾自身來適應改變，由此腦卒中后腦的殘留功能區(qū)通過功能上的重建，經(jīng)過專科康復師指導再訓練，從而重新獲得新的神經(jīng)功能活動，神經(jīng)功能重建的關鍵條件是需要堅持練習特定的活動[14]。有研究發(fā)現(xiàn)在早期康復訓練14～60d后樹突、軸突突觸素活性顯著增強，出芽長出新的突觸連接，然后功能靜止突觸活化[15]。進行運動訓練使神經(jīng)功能發(fā)生短暫變化的同時，還對大腦皮層的活動起到鍛煉和加強的功效，從而進一步改善神經(jīng)系統(tǒng)的反應性和興奮性[16]?？祻椭委熢谙抡{IL-1、IL-6等炎性細胞因子水平以及單核細胞趨化蛋白-1的同時，還能抑制其向內皮的聚集[17]，宛豐[18]通過對急性腦梗塞的早期康復干預治療，發(fā)現(xiàn)可明顯降低急性腦梗死患者患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平。

本研究結果表明，通過早期康復治療可有效改善急性腦卒中患者的神經(jīng)功能，緩解腦卒中后抑郁的相關癥狀，提高日常生活能力。其機理為通過早期康復治療，可能因下調了腦卒中患者血清炎性因子的表達，打破了神經(jīng)功能減退與腦卒中后抑郁之間的惡性循環(huán)，但是其具體下調機制有待進一步探討與研究。

[1] 全國第四屆腦血病學術會議通過.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):381-383.

[2] 中華醫(yī)學會，精神病學會.中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[M].濟南：山東科學技術出版社，2001,35-38.

[3] 孟艷. 中西醫(yī)結合治療腦卒中后抑郁的臨床察[J].醫(yī)學信息，2014,27(2):175-176.

[4] Lotrich FE,El-Gabalawy H,Guenther LC，et al. The role of inflammation in the pathophysiology of depression: different treatments and their effects[J]. J Rheumatol Suppl,2011，88(1):48-54.

[5] Smith AJ,Humphries SE. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality[J]. Cytokine Growth Factor Rev,2009,20(1):43-59.

[6] Torre-Amione G,Kapadia S,Benedict C,et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from theStudies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)[J]. J Am Coll Cardiol,1996,27(5):1201-1206.

[7] Lee T,Jarome T,Li SJ,et al. Chronic stress selectively reduces hippocampal volume in rats: a longitudinal magnetic resonance imaging study[J]. Neuroreport,2009,20(17):1554-1558.

[8] 朱彥，王冬青，李月峰，等．抑郁模型大鼠額葉及海馬對腦脊液炎癥因子敏感性的磁共振質子波譜研究[J]．中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2013，22(4)：303-305．

[9] Dome P,Halmai Z,Dobos J，et al. Investigation of circulating endothelial progenitor cells and angiogenic and inflammatory cytokines during recovery from an episode of major depression[J]. J Affect Disord,2012,136(3):1159-1163.

[10] Henje BE,Lekander M,Ingvar M,et al. Pro-inflammatory cytokines are elevated in adolescent females with emotional disorders not treated with SSRIs[J]. J Affect Disord,2012,136(3):716-723.

[11] Hannestad J,DellaGioia N,Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis[J].Neuropsychopharmacology,2011,36(12):2452-2459.

[12] Tyring S,Gottlieb A,Papp K,et al. Etanercept and clinical outcomes,fatigue,and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlledrandomised phase III trial[J]. Lancet,2006,367(9504):29-35.

[13] 李海龍，劉敏，張海，等. Minocycline對血管性抑郁小鼠抑郁行為及神經(jīng)遞質的作用[J].中國卒中雜志，2014,9(12)：999-1006.

[14] 潘更毅,史巖. 急性腦梗死個體化早期康復治療的臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008,11(2)：81-82.

[15] Johansson BB. Brain plasticity and stroke rehabilitation the willis lecture[J]. Stroke,2000,31(1):223-230.

[16] Bach-Y-Rita P,Brown Aw,Lanzaus JAC,et al. Neural aspects of motor function as a basis of early and postacute rehabilitaton.In:Delisa JA,et al,ed.Rehabilitation medicine principles and practice[M].2nd，ed.Philadelphia:J.B.Lippincott company,1993,381-403.

[17] 劉啟明. 肺炎衣原體感染及C-反應蛋白與冠脈病變程度的關系[J] .實用醫(yī)學雜志,2003,19(8) : 854- 855.

[18] 宛豐,呂衍文,李鋼. 早期康復治療對急性腦梗死患者臨床及血清炎性因子水平的影響[J]. 卒中與神經(jīng)疾病,2012,19(4):221-223.