康復訓練聯(lián)合阿托伐他汀治療皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的療效觀察

翟志永，安晶，孫淼，馮娟

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是指腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)是VD最常見的神經(jīng)病理類型，以腦小血管病和低灌注為主要發(fā)病和進展因素[1]。但目前尚無認知功能癥狀治療的標準方法，而且多奈哌齊、尼莫地平、銀杏葉制劑等對其認知功能的改善作用有限，并且并不能阻止疾病的進展。本研究從控制SIVD病因即腦小血管病角度出發(fā)，應用康復訓練聯(lián)合阿托伐他汀對SIVD患者進行治療，觀察患者認知功能及日常生活活動能力的改善情況，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月～2014年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的SIVD患者56例，均符合VD的診斷標準[2]及SIVD的臨床及影像學診斷標準[1-2]。56例隨機分為2組各28例，①觀察組，男16例，女12例；年齡(68.4±6.6)歲；病程(3.2±1.6)年。②對照組，男13例，女15例；年齡(71.6±6.9)歲；病程(2.9±1.8)年。2組在一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 對照組給予每日1次口服多奈哌齊5mg治療；觀察組予以每日1次口服阿托伐他汀20mg及康復訓練治療?？祻陀柧殻翰捎靡蕴岣逜DL能力為中心的作業(yè)療法，包括床上翻身、坐起訓練，上、下床運動，室內(nèi)、室外運動等運動與轉(zhuǎn)移訓練；進食、洗澡、洗臉、刷牙、梳頭、穿衣、控制大小便、上廁所、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯等ADL訓練；家務活動指導和訓練；社會活動指導等；認知功能的康復治療包括促進外顯記憶、利用潛在記憶、利用外部記憶輔助工具等記憶力訓練；利用日歷、名片、鐘表等使患者充分明白自己所處的狀況，訓練定向力障礙及現(xiàn)實認識障礙；根據(jù)患者喜好選擇閱讀、下棋、唱歌等訓練注意力。每次治療1h，每周4次。以上治療2組均連續(xù)治療6個月。

1.3 評定標準 ①簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination,MMSE)：主要用于總體認知功能損害的評價，檢測時間定向、地點定向、語言即刻記憶、語言理解和表達、注意力、計算力等。文盲(未受教育)組17分；小學(受教育年限≤6年)組20分；中學或以上(受教育年限>6年)組 24分。分界值以下為有認知功能缺陷，以上為正常。②蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：主要從注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力方面進行評估?？偡?0分，<26分為異常。③ADL評定采用Barthel指數(shù)(Barthel Index,BI)：主要用于檢測患者的日常生活自理能力及執(zhí)行功能。完全自理為100分，輕度殘疾為75～95分，中度殘疾為50～70分，重度殘疾為25～45分。④ 臨床療效：根據(jù)組內(nèi)治療前后MMSE的測定分值變化，治療后較治療前評分≥5分則為顯效，2～4分為有效，≤1分為無效，顯效與有效之和為總有效例數(shù)。⑤安全性評價：隨時記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的任何不良事件，治療前后均常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、肌酸激酶、凝血功能、血清離子及心電圖。

2 結(jié)果

2組治療前MMSE、MoCA、Bl評分均差異無統(tǒng)計學意義。治療1個月時，2組的各項認知功能量表評分均較治療前均有所升高，但差異無統(tǒng)計學意義，2組間比較差異也無統(tǒng)計學意義；治療6個月時，2組患者的MMSE、MoCA、Bl指數(shù)均較治療前及治療1個月時顯著升高(P<0.05)；且觀察組各項評分更高于對照組 (P<0.01)。見表1。

治療1個月時，2組顯效率、有效率及總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義；治療6個月時，觀察組的顯效率、有效率及總有效率均較對照組明顯升高(P<0.05)。見表2。

2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良事件。觀察組出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝藥物后下降，未影響用藥。對照組在用藥初期出現(xiàn)1例輕度腹瀉及1例惡心癥狀，對癥處理后消失。

表1 2組治療前后MMSE、MoCA、Bl評分比較 分，

與治療前及治療1個月時比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

表2 2組治療后臨床療效比較 例(%)

與對照組比較，aP<0.05

3 討論

SIVD與小血管病變有關(guān)，以腔隙性梗死、局灶和彌散的缺血性白質(zhì)病變和不完全性缺血性損傷為特征。皮質(zhì)下綜合征是其主要的臨床表現(xiàn)[3]，可表現(xiàn)為純運動性偏癱、延髓體征和構(gòu)音障礙、步態(tài)障礙、抑郁和情緒不穩(wěn)，執(zhí)行功能缺失明顯等。影像學常表現(xiàn)為多灶腔隙和廣泛的白質(zhì)損害。SIVD由皮質(zhì)下缺血損傷所致，腦小血管受累在SIVD發(fā)展中起主要作用，又稱小血管性癡呆[4]。SIVD的治療包括改善認知功能障礙和減緩疾病進展兩方面。有關(guān)改善認知功能的很多藥物如多奈哌齊等被證實有一定改善作用，但療效有限，且這些藥物并不能有效抑制SIVD病情的進展，停藥后癡呆癥狀很快再現(xiàn)。Cramer等[5]經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低患者發(fā)生癡呆或認知功能損害的風險。李森等[6]進行meta分析顯示，他汀類藥物在3或6個月療程后可以改善血管性認知障礙患者的認知功能，提高患者日常生活能力。而且提示他汀類藥物抗癡呆的療效不需要強化降脂80mg/d(按阿托伐他汀計)那樣大的劑量，但他汀類藥物改善血管性認知功能的具體機制還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不但能降血脂，還能穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、改善內(nèi)皮功能、增加腦血流量和促進側(cè)支循環(huán)等[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能上調(diào)NOS，促進內(nèi)皮原始細胞分化，在動物卒中模型上有劑量依賴的神經(jīng)保護作用[8]。因此，他汀類藥物可能是通過促進血管性認知功能障礙患者腦的小血管生成來發(fā)揮作用，從而改善認知功的。

大量研究表明，康復鍛煉可能對腦血管病、血管性癡呆起到預防作用[9-10]。運動鍛煉可能通過誘導血管再生過程來提高腦血管儲備，從而影響腦卒中或TIA事件?？祻陀柧殞ι窠?jīng)變性癡呆、血管性癡呆和輕度認知功能損害都有有益的作用[11]。各種血管機制被用來解釋運動維持和改善腦血流灌注的作用，包括側(cè)支循環(huán)的建立和微血管再生[12-15]。

本研究從SIVD的小血管病病因的角度聯(lián)合應用康復訓練和他汀類藥物來改善SIVD的認知功能，并與多奈哌齊的療效進行比較，結(jié)果顯示，無論是觀察組應用康復訓練聯(lián)合阿托伐他汀還是對照組的多奈哌齊治療SIVD，在1個月時其MMSE、MoCA、Barthel指數(shù)較治療前均無明顯升高。這可能與治療后短期內(nèi)不能形成明顯的血管再生、神經(jīng)重組及再生有關(guān)。在治療6個月后觀察組的MMSE、MoCA、Barthel指數(shù)較治療前及多奈哌齊組均提高，提示康復訓練聯(lián)合阿托伐他汀對SIVD患者有較好療效，能改善患者的遠期認知功能，使患者生活質(zhì)量提高，無明顯不良反應。這可能和康復訓練及他汀類藥物的多靶點作用有關(guān)。而多奈哌齊作用的機制為單一的抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，并且某些VD患者存在膽堿能缺陷，影響了其療效的充分發(fā)揮[16]。

血管性認知障礙患者都存在引發(fā)癡呆的血管性因素，因此無論從防治腦血管病的角度，還是從防治血管性癡呆的角度，相關(guān)研究結(jié)果都提示：血管性認知障礙患者使用他汀類藥物的療程應適當延長[6]?？祻湾憻捯陨窠?jīng)可塑性及功能重組為基礎。現(xiàn)代神經(jīng)發(fā)育理論已不再將注意力集中在損傷的部位和喪失的功能上，而是強調(diào)什么功能尚保留，什么功能可通過訓練重新獲得。針對SIVD的小血管病變特點，通過康復訓練聯(lián)合他汀類藥物促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的激活、小血管再生，加強神經(jīng)可塑性及神經(jīng)功能重組，有望改善SIVD的認知功能并抑制其進展，而達到治療SIVD的目的。同時針對SIVD的病因，腦血管病的一級和二級預防也是干預SIVD的重要措施。

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