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    126例HIV/結(jié)核分枝桿菌合并感染臨床觀察

    2015-03-13 05:24:32伍秋云盧祥嬋黃愛春謝志滿何華偉朱慶東蘇綺思李清蓉阮光靖歐汝志
    傳染病信息 2015年2期
    關(guān)鍵詞:利福平結(jié)核結(jié)核病

    伍秋云,盧祥嬋,黃愛春,謝志滿,何華偉,朱慶東,蘇綺思,李清蓉,阮光靖,歐汝志

    AIDS和結(jié)核病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,結(jié)核病是AIDS患者常見的機(jī)會(huì)性感染之一,二者相互影響,相互促進(jìn),導(dǎo)致疾病進(jìn)展迅速,改變臨床過程。如何有效治療及控制HIV/結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)合并感染一直是研究的熱點(diǎn)問題?,F(xiàn)對(duì)我院收治的126例HIV/MTB合并感染者進(jìn)行臨床觀察分析,并報(bào)道如下。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象 對(duì)2011年1月—2013年8月在我院就診的HIV/AIDS患者進(jìn)行篩查,將126例符合以下條件且無心、腦、腎、消化道等慢性疾病及精神疾病者列入研究對(duì)象:①年齡18~65歲;②ELISA檢測(cè)HIV-1抗體陽性并通過實(shí)驗(yàn)室免疫印跡試驗(yàn)確證;③入組前30 d內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<350個(gè)/mm3;④合并肺結(jié)核或者肺外結(jié)核;⑤入組前均未接受抗結(jié)核治療和高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART);⑥依從性好,能定期隨訪,并按時(shí)服藥(每月漏服藥物<2次)。AIDS診斷符合《艾滋病診療指南(2011年版)》[1]。結(jié)核病診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[2],肺外結(jié)核診斷主要靠病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查。126例中淋巴結(jié)病理陽性33例,痰涂片陽性32例,痰培養(yǎng)陽性12例,大便涂片陽性5例,大便培養(yǎng)陽性3例,臨床診斷病例41例?;€CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為23~348個(gè)/mm3,其中74例(A組)<200個(gè)/mm3,52例(B組)≥200個(gè)/mm3。

    1.2 方法 患者接受異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z)治療結(jié)核病,肺結(jié)核治療方案為2HREZ/4HR(異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強(qiáng)化治療2個(gè)月,異煙肼和利福平鞏固治療4個(gè)月);肺外結(jié)核方案為2HREZ/10HR(異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺強(qiáng)化治療2個(gè)月后異煙肼和利福平鞏固治療10個(gè)月)。結(jié)核病治療2~8周后開始HAART,方案為齊多夫定(AZT)或替諾福韋酯(TDF)┼拉米夫定(LAM)┼依非偉倫(EFV)或洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)。服用LPV/r時(shí)將利福平改為利福布汀抗結(jié)核治療。

    1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者治療后的臨床癥狀,統(tǒng)計(jì)病死率、復(fù)發(fā)率及免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)發(fā)病率。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)法記錄HAART 0、12、24和48周時(shí)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),并記錄血常規(guī)、肝功能、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用CHISS 2004和Excel2007軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布,用x±s表示。126例治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化比較用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析(數(shù)據(jù)正態(tài)分布,進(jìn)行Mauchly球形度檢驗(yàn),不滿足球形度對(duì)稱時(shí),對(duì)自由度進(jìn)行G-G校正)。A、B組治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析(2組數(shù)據(jù)方差齊,進(jìn)行Mauchly球形度檢驗(yàn),不滿足球形度對(duì)稱時(shí),對(duì)自由度進(jìn)行G-G校正)。2組率的比較用四格表χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般情況 126例大部分來自農(nóng)村,多數(shù)為農(nóng)民。其中男82例,女44例,年齡(38.3±14.4)歲。已婚84例,未婚15例,喪偶27例。通過異性性行為感染112例,同性性行為感染5例,輸血感染2例,感染途徑不明7例。

    2.2 治療情況 患者均完成結(jié)核病治療,HAART 1年內(nèi)無死亡及復(fù)發(fā)結(jié)核病病例。治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)10例(肝功能異常8例,藥物性皮炎2例)。3例不能耐受EFV藥物不良反應(yīng),改為L(zhǎng)PV/r。所有患者在治療過程中未出現(xiàn)臨床失敗及免疫學(xué)失敗。

    2.3 IRIS 治療過程中37例(29.37%)出現(xiàn)IRIS,其中肺部感染14例,淋巴結(jié)腫大13例,結(jié)核中毒癥狀加重7例,青霉菌病3例。發(fā)生時(shí)間為HAART后 7~85 d,平均 36 d。A 組有 28例(37.84%)發(fā)生IRIS,B組有9例(17.31%)發(fā)生IRIS。二者對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.206,P=0.013)。

    2.4 HAART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升情況 126例HAART后各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈上升趨勢(shì),各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1~2)。

    表1 126例HAART后各時(shí)間點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,個(gè)/mm3)Table 1 CD4+T lymphocyte count at different time points after HAART in 126 patients(x±s,cells/mm3)

    表2 126例隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方差分析表Table 2 Analysis of variance of random ized block design for 126 patients

    2.5 2組不同基線CD4+T淋巴細(xì)胞患者治療后CD4+T淋巴細(xì)胞變化情況 為比較不同CD4+T淋巴細(xì)胞基線水平(以200個(gè)/mm3為分組標(biāo)準(zhǔn))患者治療過程中CD4+T淋巴細(xì)胞變化情況,對(duì)2組進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。以CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3的52例為B組,從CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3的74例中取前52例(重復(fù)測(cè)量方差分析要求2組樣本量相等)為a組。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果提示2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組間與測(cè)量時(shí)間有較差效應(yīng)。說明隨著時(shí)間延長(zhǎng),2組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上升,且2組各時(shí)間點(diǎn)上升幅度均不相同,B組上升趨勢(shì)強(qiáng)于a組(表3~4)。

    3 討 論

    我國屬于結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家,AIDS是潛伏及新發(fā)MTB感染發(fā)展為結(jié)核病的最大危險(xiǎn)因素。隨著AIDS疫情蔓延,HIV/MTB合并感染在我國呈現(xiàn)增長(zhǎng)勢(shì)頭,但尚未出現(xiàn)有效的治療和干預(yù)措施。如何有效防治HIV/MTB合并感染是目前的研究熱點(diǎn)[3]。

    表3 a組和B組不同隨訪時(shí)間CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平(x±s,個(gè)/mm3)Table 3 Comparison of CD4+T lym phocyte count at different follow-up time points between group A and group B(x±s,cells/mm3)

    HIV感染破壞CD4+T淋巴細(xì)胞,使機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損、失衡[4]。隨著CD4+T淋巴細(xì)胞減少和功能降低,發(fā)生結(jié)核病的危險(xiǎn)性增加??赏ㄟ^原發(fā)性感染、內(nèi)源性復(fù)燃和外源性再感染3種方式導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)病[5]。AIDS患者如感染MTB,無論CD4+T淋巴細(xì)胞水平如何,均應(yīng)開展HAART[6]。然而我們的研究發(fā)現(xiàn)大部分患者在診斷HIV/MTB感染時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞水平普遍偏低[7]。HIV感染者往往不知道自己已被感染,因而等到確診治療時(shí)其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)常<200個(gè)/mm3,甚至更低[8]。部分患者因無明顯臨床癥狀一直未接受系統(tǒng)檢查及治療,延誤診療。也有部分患者反復(fù)就診于各家醫(yī)院而一直未行AIDS及結(jié)核病相關(guān)檢測(cè),導(dǎo)致誤診,此時(shí)患者不但沒有得到好的救治,同時(shí)無形中將疾病傳播。HIV/MTB合并感染時(shí)會(huì)使CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降[7],也可導(dǎo)致其他機(jī)會(huì)性感染幾率增加,加強(qiáng)并重視對(duì)HIV/MTB的篩查非常重要。早發(fā)現(xiàn),早治療,減少傳染源,有助于減輕HIV/MTB感染疫情蔓延。

    表4 a組和B組資料重復(fù)測(cè)量方差分析表Table 4 Repeated measures analysis of variance of group

    AIDS暫無特效藥物治療,現(xiàn)主要通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合治療,即“雞尾酒”療法(HAART),其目的是最大限度抑制HIV復(fù)制,重建機(jī)體免疫。盡管HAART極大降低了AIDS的發(fā)病率和病死率,但目前關(guān)于何時(shí)開始HAART仍然有不少爭(zhēng)論[9],尤其是HIV/MTB雙重感染時(shí),情況就變得復(fù)雜了。包括在藥物種類、劑量和治療時(shí)機(jī)選擇及療程制定等方面均面臨諸多問題[10]。MTB因具有生長(zhǎng)緩慢,易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn),治療上遵循“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用、適量”原則。而抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物之間存在復(fù)雜的相互作用,研究認(rèn)為利福平可降低EFV 26%的血藥濃度,二者長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合使用有可能會(huì)影響HAART療效[6]。本研究顯示HIV/MTB合并感染者在HAART后12、24、48周CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較治療前升高,提示機(jī)體免疫逐漸恢復(fù)。CD4+T淋巴細(xì)胞升高幅度最大的是HAART后的12周,可能與HAART后HIV復(fù)制受到抑制,減少了對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的破壞,加之結(jié)核病治療尤其是淋巴結(jié)結(jié)核病的治療恢復(fù)了淋巴結(jié)生發(fā)結(jié)構(gòu),同時(shí)減少細(xì)胞免疫的消耗等有關(guān),可認(rèn)為抗結(jié)核治療不影響HAART療效。對(duì)比HAART后各時(shí)間點(diǎn)的上升幅度,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3組上升趨勢(shì)高于<200個(gè)/mm3組,提示在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/mm3時(shí)開展HAART,機(jī)體免疫重建良好。本研究只觀察到HAART后1年內(nèi),對(duì)1年后的長(zhǎng)期療效仍須進(jìn)一步觀察。

    目前認(rèn)為IRIS可能是因?yàn)镠AART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上升,重建免疫體系,產(chǎn)生針對(duì)體內(nèi)亞臨床感染或HAART前已經(jīng)治療過的致病原的過度免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致患者臨床狀況的惡化。治療前基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低,IRIS的發(fā)病率越高[11]。本研究對(duì)比了不同CD4+T淋巴細(xì)胞水平的IRIS發(fā)病率,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3組明顯高于≥200個(gè)/mm3組,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IRIS的表現(xiàn)形式以肺部感染、淋巴結(jié)腫大及結(jié)核中毒癥狀加重多見,其中淋巴結(jié)腫大病理結(jié)果提示絕大多數(shù)為淋巴結(jié)結(jié)核[12-13]。HIV/MTB合并感染者HAART后出現(xiàn)臨床癥狀加重,排除其他機(jī)會(huì)性感染,首先須考慮IRIS,加強(qiáng)抗結(jié)核治療及使用激素或非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥治療,也能取得良好的臨床療效。

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