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    光動(dòng)力治療在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用*

    2015-03-10 09:15:18胡賢榮綜述審校
    中國微創(chuàng)外科雜志 2015年5期
    關(guān)鍵詞:光敏劑姑息膽管癌

    胡賢榮 綜述 胡 冰 審校

    (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科,上海 200438)

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    ·文獻(xiàn)綜述·

    光動(dòng)力治療在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用*

    胡賢榮 綜述 胡 冰**審校

    (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科,上海 200438)

    膽管癌是膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤,其患病率近10年持續(xù)上升。由于膽管癌的解剖位置特殊,起病隱匿,故早期診斷率很低,確診時(shí)往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會(huì),預(yù)后極差。根治性切除是臨床治愈膽管癌的惟一手段,遺憾的是只有低于10%的病人有切除的機(jī)會(huì),并且在這些進(jìn)行手術(shù)切除的病人中,近50%會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[1]。同時(shí)沒有證據(jù)表明輔助放療與化療可使患者獲益,且不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[2]。因此,姑息性的治療手段顯得尤為重要。遺憾的是膽管癌現(xiàn)有的姑息性治療手段都無法獲得較好療效,所以無法手術(shù)切除的膽管癌預(yù)后極差。盡管膽道支架引流解除了黃疸并很大程度上改善了病人的生活質(zhì)量,但患者的生存期仍然十分有限[3]。相關(guān)研究顯示30天死亡率約為40%,中位生存時(shí)間一般<300天,腫瘤體積較大(>3 cm)的患者則更短(約99天)[4]。

    現(xiàn)有的治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益,尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動(dòng)力治療(photodynamic therapy,PDT)是一項(xiàng)相對(duì)新的局部治療手段,已在大量的研究中顯示出其在治療膽管癌中的有效性和安全性,患者的生存期得到延長。2013年發(fā)布的亞太地區(qū)膽管癌治療共識(shí)中[5],PDT在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用,證據(jù)級(jí)別為Ⅰ級(jí),推薦強(qiáng)度為A級(jí),PDT已成為膽管癌姑息性治療的重要治療選擇。本文擬從PDT的原理、光敏劑、在膽管癌治療中的應(yīng)用以及前沿進(jìn)展領(lǐng)域作一綜述。

    1 光動(dòng)力治療原理

    在光動(dòng)力治療中,兩種無毒成分光敏劑和光源序貫應(yīng)用以達(dá)到光動(dòng)力治療的目的。首先是光敏劑局部或者全身應(yīng)用,經(jīng)過一段時(shí)間,光敏劑在體內(nèi)增殖旺盛部位富集。大多數(shù)光敏劑都有多個(gè)激發(fā)波長,在腫瘤治療中一般應(yīng)用最長波長,因?yàn)椴ㄩL與組織作用深度正相關(guān),特定波長光波照射激活光敏劑,在氧分子的存在下引發(fā)光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生大量殺傷作用的單態(tài)氧,進(jìn)而通過凋亡、壞死等機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。PDT對(duì)腫瘤的殺傷主要通過3種機(jī)制實(shí)現(xiàn):①對(duì)微血管的破壞作用。通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管活性分子的釋放,從而引起血管通透性增高、血小板聚集、白細(xì)胞黏附、靜脈血管收縮血液流動(dòng)停滯。其結(jié)果是腫瘤微環(huán)境變化引起的缺氧缺血導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死,是PDT產(chǎn)生療效的重要機(jī)制。③免疫反應(yīng)。光動(dòng)力治療后細(xì)胞膜及血管壁的損傷引起中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化,同時(shí)激活前體免疫因子如白細(xì)胞介素(IL)1b、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)α。上調(diào)的免疫環(huán)境在二次細(xì)胞毒性及腫瘤控制上扮演著重要角色[6]。

    2 光敏劑

    理想的光敏劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)[7]:①有較高的三重態(tài)量子產(chǎn)率,從而產(chǎn)生足量的單線態(tài)氧;②在激發(fā)波長范圍對(duì)組織的穿透性好;③易于在腫瘤組織富集,而正常組織不或者少吸收;④有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì),最好是單一的物質(zhì);⑤光毒性強(qiáng)而暗毒性弱;⑥藥物應(yīng)能較快從體內(nèi)排出。

    目前,血卟啉衍生物如卟吩姆鈉(porfimer sodium,Photofrin)是光動(dòng)力治療膽管癌中應(yīng)用最廣的光敏劑(表1)。Photofrin推薦2 mg/kg靜脈注射,通常48小時(shí)后進(jìn)行光波照射,激發(fā)波長為630 nm,照射能量為180 J/cm2,所能達(dá)到的組織照射深度為4~6 mm。主要的副作用為皮膚的光過敏,因此治療后病人需要避光3~4天后才可逐漸光暴露,而強(qiáng)光暴露則需要4~6周后才可進(jìn)行[8]。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)作為第二代光敏劑是人體的內(nèi)源性物質(zhì),其代謝途徑為合成血紅素,血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白等的輔基,所以中間的代謝產(chǎn)物無毒副作用。5-ALA的激發(fā)波長同樣為630 nm,其組織穿透深度為2 mm,光毒性小,用藥后只需避強(qiáng)光1~2天[9]。5-ALA值得注意的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可通過口服途徑給藥,60 mg/kg,5~7小時(shí)可達(dá)到治療療效的血藥濃度[10]。新型的光敏劑替莫泊芬(temoporfin,Foscan)吸收峰在652 nm波長附近,可引起更深層的細(xì)胞壞死,由于其對(duì)光激發(fā)的高度敏感,所以在劑量控制及曝光上需更謹(jǐn)慎。Kniebühler等[11]在支架治療的基礎(chǔ)上使用低劑量Foscan對(duì)13例進(jìn)行光動(dòng)力治療,診斷后中位生存期為13個(gè)月,獲得了與標(biāo)準(zhǔn)的Photofin治療相當(dāng)?shù)寞熜?,同時(shí)低劑量的治療可能是沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重的光過敏的原因。

    表1 光敏劑在膽管癌中的應(yīng)用

    化學(xué)家和藥劑學(xué)家以及臨床醫(yī)師對(duì)光敏劑的研究與開發(fā)都有著極大的熱忱,如何從組織的靶向選擇性、激發(fā)光的組織穿透性以及其他方面增益現(xiàn)有的光敏劑是共同努力的方向,與納米分子技術(shù)的結(jié)合也展現(xiàn)出極大的吸引力[21,22]。

    3 PDT在膽管癌治療中的應(yīng)用

    光動(dòng)力治療已經(jīng)在頭頸部腫瘤、胃腸道腫瘤、膀胱腫瘤、皮膚疾病、眼科疾病等各個(gè)領(lǐng)域展開了大量的基礎(chǔ)、臨床研究及實(shí)踐,在胃腸道中,膽管癌的治療可謂是最令人振奮的治療領(lǐng)域[6]。

    激光是腔內(nèi)治療使用最多的光源,激光光源產(chǎn)生特定波長的單色光,通過圓柱形的傳送光纖傳輸,光纖通過標(biāo)準(zhǔn)套管送至目標(biāo)膽管處,適當(dāng)調(diào)整好位置后則可進(jìn)行光照治療。在進(jìn)行光動(dòng)力治療后多置入塑料支架引流,也已經(jīng)有金屬支架作引流的嘗試,并有實(shí)驗(yàn)對(duì)自膨式金屬支架影響光波吸收進(jìn)行了評(píng)估[23],該實(shí)驗(yàn)表明630 mn或652 nm點(diǎn)狀或線狀的光源在金屬支架應(yīng)用時(shí)更易產(chǎn)生陰影效應(yīng),不論金屬是否覆膜均會(huì)引起一定程度的光波吸收。結(jié)論是光動(dòng)力聯(lián)合金屬支架治療是可行的,需要解決的問題是調(diào)整光照劑量以減少因支架吸收引起的治療量損失。

    光動(dòng)力治療聯(lián)合支架引流在無法切除的肝門部膽管癌患者中的應(yīng)用取得了很好的治療效果(表1)。在Ortner等[12]進(jìn)行的第一項(xiàng)針對(duì)光動(dòng)力治療的隨機(jī)對(duì)照研究中,納入39名腫瘤<3 cm的肝門部腫瘤。使用的光敏劑為Photofrin,光動(dòng)力聯(lián)合支架治療的中位生存時(shí)間為498 d(n=20),單獨(dú)支架治療的中位生存時(shí)間為98 d(n=19),2組差異有顯著性(P<0.0001)。Zoepf等[18]進(jìn)行的研究是針對(duì)32名非選擇性無法切除的膽管癌病人的非隨機(jī)試驗(yàn),也對(duì)光動(dòng)力治療延長生存時(shí)間予以了肯定。該試驗(yàn)中使用光敏劑Photosan。支架聯(lián)合光動(dòng)力治療與單獨(dú)支架治療的中位生存時(shí)間分別為630 d、210 d(P=0.0109)。副作用只在2項(xiàng)試驗(yàn)的少數(shù)病人中出現(xiàn)(狹窄為0~10%,光過敏0~10%),光動(dòng)力治療聯(lián)合支架治療和單純支架治療在誘發(fā)膽管炎上沒有明顯差異,膽道出血僅1例。

    Witzigmann等[24]進(jìn)行的另一大型的回顧性研究,對(duì)肝門部膽管癌的手術(shù)治療、單純支架治療、支架聯(lián)合光動(dòng)力治療的預(yù)后進(jìn)行比較。光動(dòng)力聯(lián)合支架治療與單純支架治療比較明顯延長了生存時(shí)間(360 d對(duì)192 d),光動(dòng)力治療聯(lián)合支架治療與不完全切除(R1/R2)術(shù)后相近(360 d對(duì)366 d),應(yīng)該注意的是進(jìn)行光動(dòng)力治療的病人在腫瘤分期分型上惡性程度是更高的。生存期最長的是R0切除患者(684 d)。光動(dòng)力聯(lián)合支架治療在減黃和改善生存質(zhì)量上是優(yōu)于單純支架治療的。該研究同時(shí)肯定了多次光動(dòng)力治療的有效性。

    Prasad等[25]對(duì)光動(dòng)力治療后生存時(shí)間延長的相關(guān)因素進(jìn)行研究。納入梅奧診所1991年~2005年25例病人。結(jié)果顯示,光動(dòng)力治療前影像學(xué)表現(xiàn)不佳、診斷與進(jìn)行光動(dòng)力治療間期較長使光動(dòng)力延長生存時(shí)間的獲益減少。

    與光動(dòng)力治療關(guān)系最密切的并發(fā)癥是光過敏,發(fā)生率在4%~25%[12]。光敏劑雖然有向增生旺盛組織富集的特性,但也在皮膚等正常組織中少量分布,且不同的光敏劑其代謝過程不盡相同,影響著光動(dòng)力治療的避光時(shí)間,避光不當(dāng)則可能出現(xiàn)光過敏反應(yīng)[8]。另外,在光動(dòng)力姑息性治療膽管癌的過程中,也存在著內(nèi)鏡相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),如膽管炎、膽道出血、膽漏、狹窄形成等,光動(dòng)力治療后局部組織的水腫以及結(jié)塊的壞死組織未完全清除等原因引起的短暫膽道阻塞可能是相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)誘因。

    4 PDT對(duì)于膽管癌圍手術(shù)期的輔助治療作用

    第一次對(duì)光動(dòng)力治療作為膽管癌輔助治療手段的研究來自于一篇病例報(bào)道[26]。結(jié)果顯示光動(dòng)力治療作為輔助手段是有效的選擇。對(duì)8例切除術(shù)后腫瘤組織殘留的病人進(jìn)行光動(dòng)力輔助治療,可以觀察到顯著的腫瘤組織破壞,其中有4例在隨訪中(6~20個(gè)月)未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

    Cosgrove等[27]在一項(xiàng)小樣本非對(duì)照的研究中對(duì)4名等待肝移植的進(jìn)展期Bismuth Ⅲ或Ⅳ型患者進(jìn)行光動(dòng)力新輔助治療。所有患者在治療后均獲得了肝移植的機(jī)會(huì),治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的光過敏,2例在ERCP后出現(xiàn)輕微的膽管炎,移植后中位隨訪28.1月,1例腫瘤復(fù)發(fā)。

    5 PDT后的腫瘤微環(huán)境在膽管癌靶向治療中的探索

    PDT后病程晚期復(fù)發(fā)常出現(xiàn),針對(duì)PDT治療后腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞、蛋白、基因的變化而尋求相應(yīng)措施增強(qiáng)PDT療效則成為一個(gè)方向。Gomer等[28]的研究顯示,PDT治療后腫瘤細(xì)胞、組織的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、環(huán)氧合酶2(COX-2)等促進(jìn)腫瘤生長的基因、蛋白表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)腫瘤組織重建與血管新生。一系列的實(shí)驗(yàn)研究表明[29~32],光動(dòng)力治療可引起或刺激腫瘤微環(huán)境中包括VEGF、COX-2和前列腺素、TNF-α、MMPs、整合蛋白、IL-6、IL-8等因子的釋放,這些分子或許直接參與PDT治療后的腫瘤組織重建與血管新生。針對(duì)性的聯(lián)合光動(dòng)力治療與相關(guān)的抑制劑抑制在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存的因子的靶向治療便成了探索增強(qiáng)PDT療效的行之有效的辦法(圖1)。

    圖1 光動(dòng)力治療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

    光動(dòng)力治療聯(lián)合塞來昔布[29]、血管生長抑制劑[30]、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[31]及VEGF和表皮生長因子(EGF)受體抑制劑[32]在乳腺癌、卡波西肉瘤、膀胱癌等動(dòng)物模型中的應(yīng)用表明,光動(dòng)力聯(lián)合相應(yīng)受體抑制劑治療比單純光動(dòng)力治療更為有效。

    同時(shí),在膽管癌的光動(dòng)力治療后腫瘤微環(huán)境探索中,也有新的嘗試。在5-ALA光動(dòng)力治療膽管癌的動(dòng)物模型中[33],聯(lián)合使用塞來昔布組的氧化應(yīng)激反應(yīng)比單純光動(dòng)力治療組更為活躍,表現(xiàn)出了更好的光動(dòng)力治療效果。另有一實(shí)驗(yàn)研究在光動(dòng)力治療膽管癌的同時(shí)聯(lián)合EGF受體抑制劑[34],verteporfin-PDT聯(lián)合EGF受體抑制劑在治療兩種膽管癌細(xì)胞系HuCCT1和TFK1中均對(duì)PDT產(chǎn)生的細(xì)胞殺傷作用有增益效果,獲得肯定療效的同時(shí)也提示EGFR對(duì)PDT殺傷細(xì)胞的DNA損傷可能有修復(fù)作用。

    6 小結(jié)

    膽管癌的總體生存預(yù)期都很短,早期診斷率低,確診時(shí)往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會(huì),預(yù)后極差,所以姑息性治療在膽管癌的治療中有著非常重要的地位,然而現(xiàn)有的姑息性治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益,尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動(dòng)力治療作為一個(gè)微創(chuàng)、副作用小、可重復(fù)進(jìn)行的有效的治療手段給病人帶來了福音。大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已表明其治療的積極作用,展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用前景,在膽管癌的姑息性治療中,合并支架引流在改善生活質(zhì)量的同時(shí)明顯延長生存期,并且作為輔助治療手段也可為患者帶來更多的收益。所以我們推薦光動(dòng)力治療應(yīng)作為不可手術(shù)切除的膽管癌的一線治療手段。隨著化學(xué)、藥劑學(xué)及納米技術(shù)對(duì)光動(dòng)力原理及光敏劑研究的深入,比如對(duì)現(xiàn)有光敏劑在給藥劑量和光照劑量上的優(yōu)化,甚至結(jié)合納米技術(shù)的靶向富集的光敏劑的開發(fā),都將為提高光動(dòng)力在膽管癌治療中的療效添磚加瓦。同時(shí),隨著對(duì)光動(dòng)力治療后腫瘤微環(huán)境變化的研究不斷深入,針對(duì)腫瘤微環(huán)境的靶向治療藥物的應(yīng)用,也將使光動(dòng)力治療在膽管癌的姑息性治療中獲得更鼓舞人心的療效。

    1 Jang JY,Kim SW,Park DJ,et al.Actual long-term outcome of extra-hepatic bile duct cancer after surgical resection.Ann Surg,2005,241(1):77-84.

    2 Todoroki T,Kawamoto T,Koike N,et al.Treatment strategy for patients with middle and lower third bile duct cancer.Br J Surg,2001,88(3):364-370.

    3 李兆申,汪 鵬.膽胰腫瘤介入治療現(xiàn)狀及展望.中國微創(chuàng)外科雜志,2007,7(8):711-713.

    4 Prat F,Chapat O,Ducot B,et al.Predictive factors for survival of patients with inoperable malignant distal biliary strictures:a practical management guideline.Gut,1998,42(1):76-80.

    5 Rerknimitr R,Angsuwatcharakon P,Ratanachu-ek T,et al.Asia-Pacific consensus recommendations for endoscopic and interventional management of hilar cholangiocarcinoma.J Gastroenterol Hepatol,2013,28(4):593-607.

    6 Agostinis P,Berg K,Cengel KA,et al.Photedynamic therapy of cancer:an update.CA Cancer J Clin,2011,61(4):250-281.

    7 Stemberg ED,Dolphin D.Porphyrin-based photosensitizers for use in Photodynamic therapy.Tetrahedron,1998,54:4151-4202.

    8 Allison RR,Sibata CH.Oncologic photodynamic therapy photosensitizers:a clinical review.Photodiagnosis Photodyn Ther,2010,7(2):61-75.

    9 Kim CH,Chung CW,Choi KH,et al.Effect of 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy via reactive oxygen species in human cholangiocarcinoma cells.Int J Nanomedicine,2011,6:1357-1363.

    10 Chung CW,Kim CH,Lee HM,et al.Aminolevulinic acid derivatives-based photodynamic therapy in human intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma cells.Eur J Pharm Biopharm,2013,85(3 Pt A):503-510.

    11 Kniebühler G,Pongratz T,Betz CS,et al.Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma using low dose mTHPC (Foscan?).Photodiagnosis Photodyn Ther,2013,10(3):220-228.

    12 Ortner MA,Caca K,Berr F,et al.Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma:a randomized prospective study.Gastroenterology,2003,125(5):1355-1363.

    13 Kahaleh M,Mishra R,Shami VM,et al.Unresectable cholangiocarcinoma: comparison of survival in biliary stenting alone vs stenting with photodynamic therapy.Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(3):290-297.

    14 Pereira SP,Aithal GP,Ragunath K,et al.Safety and long term efficacy of porfimer sodium photodynamic therapy in locally advanced biliary tract carcinoma.Photodiagnosis Photodyn Ther,2012,9(4):287-292.

    15 Lee TY,Cheon YK,Shim CS,et al.Photodynamic therapy prolongs metal stent patency in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma.World J Gastroenterol,2012,18(39):5589-5594.

    16 Cheon YK,Lee TY,Lee SM,et al.Longterm outcome of photodynamic therapy compared with biliary stenting alone in patients with advanced hilar cholangiocarcinoma.HPB (Oxford),2012,14(3):185-193.

    17 Hoblinger A,Gerhardt T,Gonzalez-Carmona MA.Feasibility and safety of long-term photodynamic therapy (PDT) in the palliative treatment of patients with hilar cholangiocarcinoma. Eur J Med Res,2011,16(9):391-395.

    18 Zoepf T,Jakobs R,Joachim C,et al.Palliation of nonresectable bile duct cancer:improved survival after photodynamic therapy.Am J Gastroenterol,2005,100(11):2426-2430.

    19 Zoepf T,Jakobs R,Rosenbaum A,et al.Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid is not effective in bile duct cancer.Gastrointest Endosc,2001,54(6):763-766.

    20 Peireira SP,Ayaru L,Rogowska A,et al.Photodynamic therapy of malignant biliary stricture using meso-tetrahydroxyphenylchlorin.Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(6):479-485.

    21 Pankratov AA,Andreeva TN,Yakubovskaya RI,et al.Study of photoinduced antitumor activity of phthalocyanin-based nanostructures as pro-photosensitizers in photodynamic therapy of malignant tumors in vivo.Bull Exp Biol Med,2014,157(6):798-803.

    22 Punjabi A,Wu X,Tokatli-Apollon A,et al.Amplifying the red-emission of upconverting nanoparticles for biocompatible clinically used prodrug-induced photodynamic therapy.ACS Nano,2014,8(10):10621-10630.

    23 Wang LW,Li LB,Li ZS,et al.Self-expandable metal stents and trans-stent light delivery: are metal stents and photodynamic therapy compatible?Lasers Surg Med,2008,40(9):651-659.

    24 Witzigmann H,Berr F,Ringel U,et al.Surgical and palliative management and outcome in 184 patients with hilar cholangiocarcinoma:palliative photodynamic therapy plus stenting is comparable to R1/R2 resection.Ann Surg,2006,244(2):230-239.

    25 Prasad GA,Wang KK,Baron TH,et al.Factors associated with increased survival after photodynamic therapy for cholangiocarcinoma.Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(6):743-748.

    26 Nanashima A,Yamaguchi H,Shibasaki S,et al.Adjuvant photodynamic therapy for bile duct carcinoma after surgery:a preliminary study.J Gastroenterol,2004,39(11):1095-1101.

    27 Cosgrove ND,Al-Osaimi AM,Sanoff HK,et al.Photodynamic therapy provides local control of cholangiocarcinoma in patients awaiting liver transplantation.Am J Transplant,2014,14(2):466-471.

    28 Gomer CJ,Ferrario A,Luna M.Photodynamic therapy: combined modality approaches targeting the tumor microenvironment.Lasers Surg Med,2006,38(5):516-521.

    29 Ferrario A,Fisher AM,Gomer CJ.Celecoxib and NS-398 enhance photodynamic therapy by increasing in-vitro apoptosis and decreasing in-vivo inflammatory and angiogenic factors.Cancer Res,2005,65(20):9473-9478.

    30 Ferrario A,Gomer CJ.Avastin enhances photodynamic therapy treatment of Kaposi’s sarcoma in a mouse tumor model.J Environ Pathol Toxicol Oncol,2006,25(1-2):251-259.

    31 Ferrario A,Chantrain CF,Gomer CJ.Thematrix metalloproteinase inhibitor prinomastat enhances photodynamic therapy responsiveness in a mouse tumor model.Cancer Res,2004,64(7):2328-2332.

    32 Bhuvaneswari R,Thong P,Yuen GY,et al.Combined use of anti-VEGF and anti-EGFR monoclonal antibodies with photodynamic therapy suppresses tumor growth in an in vivo tumor model.J Cancer Sci Ther,2013,5:100-105.

    33 Kim CH,Chung CW,Lee HM,et al.Synergistic effects of 5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy and celecoxib via oxidative stress in human cholangiocarcinoma cells.Int J Nanomedicine,2013,8:2173-2186.

    34 Andreola F,Cerec V,Pereira SP,et al.Effect of verteporfin-PDT on epithelial growth factor receptor (EGFR) signaling pathway in cholangiocarcinoma cell lines.Progress in Biomedical Optics and Imaging,2009,10(2):73806.

    (修回日期:2014-12-04)

    (責(zé)任編輯:王惠群)

    衛(wèi)生計(jì)生委重大專項(xiàng)課題(項(xiàng)目編號(hào):2012zx10002016003004)

    R735.8

    A

    1009-6604(2015)05-0460-05

    10.3969/j.issn.1009-6604.2015.05.022

    2014-08-01)

    ** 通訊作者,E-mail:drhubing@aliyun.com

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