考慮到隱性感染人群的潛伏期和發(fā)病期均傳染的SLICAR模型*

陳慧林董慧茹鄭一男唐欣然侯雅文陳 征△陳平雁

考慮到隱性感染人群的潛伏期和發(fā)病期均傳染的SLICAR模型*

陳慧林1董慧茹1鄭一男1唐欣然1侯雅文2陳 征1△陳平雁1

目的提出一種包含隱性感染者并且含潛伏期均傳染的流行病模型。方法基于已有的SEIR模型，加入隱性感染者分箱得到SLICAR模型，并以2009年春季的甲型H1N1和1918年秋季的Spanish流感數據為實例分析。結果H1N1流感數據模型擬合的基本繁殖數R0值為2.174（決定系數R2＝0.802）以及Spanish數據疫情17天擬合R0值為2.636和疫情結束時擬合值為3.675。結論SLICAR模型考慮到了隱性感染者以及潛伏期患者的傳染性，為基本繁殖數R0的估計提供了一種較為全面的算法；也為疫情防控提供了更為全面的信息。

流行病學模型 基本繁殖數 甲型H1N1流感 隱性感染

對于流行病傳播情況的研究，Kermack［1］提出了無潛伏期的模型－SIR模型，此模型并未考慮到感染病毒后的潛伏期因素，當流行病的潛伏期較長時，是有必要考慮帶有時滯效應的潛伏期人群對疾病傳播的影響，于是Aron和Schwartz［2］提出了SEIR模型。這兩個經典流行病動力學模型已被廣泛而深入的研究［1－5］。董霖等［6］研究了一類總人口可變，具有非線性傳染率且潛伏期和發(fā)病期均傳染的模型。Aaron［7］提出了包含隱性感染者的流行病學模型，具有傳染性的隱性感染者對疾病的傳播不可忽視。隱性感染（asymptomatic or inapparent infection）是指病原體侵入人體后，僅引起機體產生特異性的免疫應答，不引起或僅引起輕微的組織損傷，在臨床上不顯出任何癥狀、體征，甚至生化改變，只能通過免疫學檢查才能發(fā)現。Yang等［8］研究指出，對于像甲流等此類流行病，存在隱性感染并且該類人群具有一定的傳染能力。當該類人群所占比重較大時，其對疾病的傳播會產生不容忽視的作用，如Longini［9］在研究中假定隱形傳染者占到33%。而對于用以反映流行病傳播能力的重要參數——基本繁殖數R0（basic reproduction number）［10］的估計，現有的動力學模型均未同時考慮到具有傳染的隱性感染和潛伏期對R0估算結果的影響。

本文將這類疾病作為研究對象，以SEIR模型為基礎，建立考慮到隱性感染人群并且潛伏期和染病期均傳染的SLICAR（susceptible latent infected confirmed asymptomatic recovered）模型。運用最小二乘思想擬合模型參數，更好地刻畫并預測甲流的實際傳播情況，為決策與評價提供更加豐富的信息。

SLICAR模型

1.各類人群的轉化過程

各類人群的轉化過程如圖1所示。SLICAR模型主要包含六類人群：易感人群S（susceptible），潛伏期人群L（latent），顯性感染人群I（infected），實驗室確診人群C（confirmed），隱性感染人群A（asymptomatic）及移出人群R（recovered）。N表示t時刻的有效總人口數［6］，則有S＋L＋I＋C＋A＋R＝N；β為日平均接觸數；ε、δ分別為潛伏期者和隱性感染者的有效傳染人數比；1／k為潛伏期；p為顯性感染者占全體感染者的人數比例；1／α為顯性感染者平均傳染期；1／γ為平均報道延遲期，即顯性感染者從被確診到被報道的延遲天數；1／η為隱性感染者傳染期；q為實驗室確診病例校正系數［11］。由于監(jiān)控機構無法檢測出實際的所有患者，因此一般公開的數據為實驗室確診病例數。于是將實驗室確診病例數作為實驗室確診人群C分箱加入模型，引入實驗室確診病例校正系數q，用以反應監(jiān)控數據對疫情情況反映的真實度。該系數由顯性感染人群I轉化為實驗室確診人群C中五個過程的率乘積決定［11］：流感樣病人就診率、就診采樣率、采樣送檢率、RT-PCR法的檢出率、實報率。

圖1　SLICAR模型狀態(tài)轉移圖

2.SLICAR模型

模型假設：（1）人口數在研究區(qū)域內呈均勻分布；（2）患者治愈后獲得免疫能力，不會被二度感染。（3）由于模擬的時間較短，人的出生率與自然死亡率忽略，遷出率與遷入率也暫不作考慮。設S（t），L（t），I（t），C（t），A（t），R（t）分別表示各類人群在t時刻的人數，且隨時間連續(xù)變化。假設傳染期間人群總數保持不變，以及各人群變化數等于該人群的轉入量減去轉出量，可得到SLICAR模型的微分方程組：

3.基本繁殖數（R0）

R0為一個病人在其具有傳染性的期限內預期直接傳播的新病例數，亦即直接傳播的第二代病例數。其臨界值為1，當R0＜1時，就是說一個病例在傳染期限內，不能傳播一個新病例，疾病傳播將趨于終止。根據微分方程組（1），通過轉化有：

實例分析

1.甲型H1N1流感 數據來源于2009年4月18日至8月28日美國CDC（http：／／www.cdc.gov／）每周公布的甲型H1N1流感實驗室確診病例數。美國CDC進行數據統(tǒng)計時，將美國分為十個區(qū)進行數據的匯總及報告，這里選取紐約州的數據為例，總人口數28172958。根據數據特點，利用模型估算了該周累計的病例數，用來與實際公布的每周數據進行擬合分析。

根據某些前期研究和發(fā)現［12］，固定參數的取值展現在表1中，其中假設隱性感染者幾何均數傳染期與顯性感染者幾何均數傳染期相同，即1／η和1／α取9.3天，1／γ取1天；由于處于潛伏期最后一天的人群具有傳染性［12］，而潛伏期中位天數為4.3天，所以潛伏期有效傳染人數比ε取值為1／4.3；甲流無癥狀患者中亦具有一定傳染力，此處取1。此外，Reed等［11］研究指出，由Monte-Carlo模擬可得到實驗室確診病例校正系數q中位值為1.760×10－2（90%置信區(qū)間：1.071×10－2～2.722×10－2）。該參數取倒數后為57，說明每報道1例甲流確診病例，就代表實際有57例顯性感染者。甲流爆發(fā)初期是以個別城市為中心，而非全國同時爆發(fā)。本研究包含了諸多城市，面積廣闊。因此，并不能將整個區(qū)的全體人口作為甲流爆發(fā)初期的易感人群，而易感人群所在的區(qū)域應為以疫情發(fā)展嚴重的城市為中心向四周輻射的一定范圍。由于此范圍的影響因素繁多，如：人口密度、年齡構成、人口流動性等，每個區(qū)都有其特點，沒有統(tǒng)一的標準。因此引入總人口調整系數θ，假定該系數在甲流爆發(fā)初期保持不變，運用最小二乘法擬合θ，進而將區(qū)域內的總人口數N調整為有效總人口數Ne（＝θN）。

圖2展示每周實驗室確診病例擬合圖，其中柱狀圖代表實驗室確診病例數據，實線為實驗室確診病例校正系數q取中位數1.760×10－2時的擬合結果，上下虛線分別為q取90%置信區(qū)間上下限時的擬合結果。使用模型預測實驗室確診病例數在2009年6月13日至6月19日期間達到峰值331人，截止至8月28日實驗室確診病例共1806人，總人口調整系數θ值為0.001，求得R0的值為2.174，擬合優(yōu)度決定系數為0.802。

表1　固定參數取值表

圖2　每周實驗室確診病例擬合圖

2.Spanish流感 數據來源于美國舊金山1918年H5N1［13］，該地區(qū)總人口數為550000?？偘l(fā)病人數28310，假設該處的顯性感染者都被及時確診為實驗室病人，即q＝1。其他參數見表2。

表2　固定參數取值表

根據SLICAR模型計算得出疫情17天時R0為2.636。整個疫情的R0為3.675，與疫情17天比較偏高。從整個疫情數據來看［13］，10月22日發(fā)病人數為1143人，到23日為2058人，以及接下來三四天維持在2000人左右之后驟然下降到1400人，這可能導致R0估計值的偏高。

討 論

本模型引入了隱性感染者分箱A，并考慮到隱性感染人群的潛伏期和染病期均具有傳染性的情況，能夠較準確地預測疾病爆發(fā)高峰期及感染人數，估計合理的R0值，對于防控工作具有一定參考價值。由于傳統(tǒng)的流行病動力學模型一般未考慮具有傳染性的隱性感染者和有傳染性的潛伏期患者對疫情發(fā)展的影響，可能會低估疫情發(fā)展的嚴重程度。而本模型考慮到這一群體的影響，能夠更為詳實地反映疾病的傳播情況。從實例模擬效果來看，總人口調整系數θ的引入可以正確、簡便地確定易感人群的初始值，使模型較好地適用于人口基數較大的情況；同時，模型引入病例校正系數q，較好地解決了政府難以及時準確地報告真實疫情這一客觀問題，為防控力度的調整提供更加準確的參照。

本模型假定平均日接觸率β及實驗室確診病例調整系數q為定值。而β值在疾病初期會隨著病情的發(fā)展而逐漸增大，之后隨著政府的防控力度與人們防范意識的增強，β會隨之減小。同時，在疫情發(fā)展的不同階段，需要進行大量的調查分析以確定較準確的q值。盡管此過程較為繁瑣，但q值的準確度對模型能否準確模擬實際疫情發(fā)展具有至關重要的作用。

SLICAR模型考慮到了隱性感染者和潛伏期患者均具有傳染性的因素，一般的流行病學模型未同時考慮到這兩種因素對基本繁殖數R0的影響，因此可能會低估了R0的估計值。SLICAR模型同時將該兩因素納入模型中，對模型的預測以及疫情防控提供了更為全面的信息。

1.Kermack WO，McKendrick AG.Contributions to the mathematical theory of epidemics-I.Bulletin of Mathematical Biology，1991，53（1-2）：33-55.

2.Aron JL，Schwartz IB.Seasonality and period-doubling bifurcations in an epidemic model.Journal of Theoretical，1984，110（4）：665-679.

3.Jaime M，Hethcote WH.Dynamic models of infectious diseases as regulators of population sizes.Journal of Mathematical Biology，1992，30（7）：693-716.

4.Busenberg S，Driessche P.Analysis of a disease transmission model in a population with varying size.Journal of Mathematical Biology，1990，28（3）：257-270.

5.Fred B，Driessche P.Models for transmission of disease with immigration of infectives.Mathematical Biosciences，2001，171（2）：143-154.

6.董霖，邱亞林.一類潛伏期和染病期均傳染的SEIS模型.龍巖學院學報，2007，25（06）：8-10.

7.Aaron AK，Edward L，Mercedes P，et al.Inapparent infections and cholera dynamics.Nature，2008，454：877-880.

8.Yang J，Yang F，Huang F，et al.Subclinical Infection with the Novel Influenza A（H1N1）Virus.Clinical Infectious Diseases，2009，49（10）：1622-1623.

9.Longini IM，Nizam A，Xu S，et al.Containing pandemic influenza at the source.Science，2005，309（5737）：1083-1087.

10.Dietz K.The estimation of the basic reproduction number for infectious diseases.Statistical Methods in Medical Research，1993，2（1）：23-41.

11.Reed C，Angulo FJ，Swerdlow DL，et al.Estimates of the prevalence of pandemic（H1N1）2009，United States，April-July 2009.Emerging Infectious Diseases，2009，15（12）：2004-2007.

12.Tuite AR，Greer AL，Whelan M，et al.Estimated epidemiologic parameters and morbidity associated with pandemic H1N1 influenza.CMAJ，2010，182（2）：131-136.

13.Chowell G，Nishiura H，Bettencourt LM.Comparative estimation of the reproduction number for pandemic influenza from daily case notification data.Journal of The Roal Society Interface，2007，4（12）：155-166.

（責任編輯：郭海強）

An Epidemic Model Named SLICAR for Transmission of Disease with Asymptomatic Infection and Infective Latent Period

Chen Huilin，Dong Huiru，Zheng Yinan，et al.（Department of Biostatistics，School of Public Health and Tropical Medicine，Southern Medical University（510515），Guangzhou．）

ObjectiveTo provide a model including latent and onset periods of infectiousness in asymptomatic patients.MethodsSLICAR model was constructed by combining asymptomatic patients and SEIR model.We analyzed and checked the model using pandemic influenza A（H1N1）and Spanish flu data.ResultsThe basic reproduction number（R0）of H1N1 was 2.174（coefficient of determinationR2＝0.802）.2.636 and 3.675 represented 17-days and entire-epidemicR0，respectively.ConclusionSLICAR model takes consideration of the infectious of asymptomatic patients in latent and onset periods.It is a comprehensive way for evaluatingR0，thus abundant information is available for taking measures.

Epidemic model；Basic reproduction number；Pandemic influenza A（H1N1）；Asymptomatic patients

國家自然科學基金（81202288）；廣州市科技計劃（2012J5100023）；高等學校博士學科點專項科研基金（20114433120010）；廣東省科技計劃（2010B031600100）

1：南方醫(yī)科大學公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院廣東省熱帶病研究重點實驗室生物統(tǒng)計學系（510515）

2：暨南大學經濟學院統(tǒng)計學系

△通信作者：陳征，zchen＠smu.edu.cn