復(fù)方甘草合劑/口服溶液致不良反應(yīng)27例文獻(xiàn)分析

張 雷（昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

復(fù)方甘草合劑/口服溶液為甘草流浸膏、甘油、酒石酸銻鉀/愈創(chuàng)木酚甘油醚、濃氨溶液、復(fù)方樟腦酊、乙醇組成的口服制劑，為黏膜保護(hù)性鎮(zhèn)咳藥，能減輕咽部黏膜的刺激，并有緩和胃腸平滑肌痙攣?zhàn)饔?，用于治療上呼吸道感染、支氣管炎和感冒時(shí)所產(chǎn)生的咳嗽及咳痰不爽[1-2]。2004年7月1日起，雖然“復(fù)方甘草合劑”更名為“復(fù)方甘草口服溶液”，其配方中對(duì)人體有害的成分酒石酸銻鉀不允許再使用，但仍不時(shí)有其致不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道，有的還比較嚴(yán)重。本研究旨在探討其致ADR的一般規(guī)律及特點(diǎn)，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1995－2014年），以“復(fù)方甘草合劑/口服溶液”“不良反應(yīng)”“致”“引起”等為檢索詞進(jìn)行檢索，剔除綜述性、重復(fù)發(fā)表和患者資料不全的文獻(xiàn)，獲得符合分析要求的病例報(bào)告23篇，共27例。

1.2 統(tǒng)計(jì)和分析方法

采用Excel軟件建立ADR報(bào)告表，就患者性別、年齡、原患疾病和過(guò)敏史、給藥途徑和劑量、聯(lián)合用藥情況以及ADR發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等方面數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)、歸納、統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布

27 例ADR 患者中，男性18 例，女性9 例；年齡最大84 歲，最小14歲，具體分布詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別和年齡分布（例）Tab 1 Distribution of patient’s age and gender（case）

2.2 原患疾病和過(guò)敏史

27 例ADR 中，原患疾病為呼吸道感染引起的咽痛、咳嗽22例，肺癌1例，支氣管炎和肺氣腫引起的咳喘3例，另有1例不詳。27 例中未提及過(guò)敏史者10 例，無(wú)藥物過(guò)敏史者10 例，有藥物或食物過(guò)敏史者7 例（其中，有青霉素及鏈霉素過(guò)敏史者1例[3]，有茵梔黃口服液、磺胺類(lèi)藥物、清開(kāi)靈口服液過(guò)敏史者1例[4]，有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史者1例[5]，有特布他林過(guò)敏史者1例，有乙醇過(guò)敏史者3例[6-8]）。

2.3 給藥途徑和劑量

27 例ADR 均為口服給藥。除5 例劑量不明外，其余用量為：“10 ml、tid”9 例，“20 ml、tid”和“50 ml、tid”各1 例，單次給予10 ml 4 例、給予15 ml 2 例，另單次給予20、25、40、60、100 ml各1例。

2.4 聯(lián)合用藥情況

27例ADR中有12例存在聯(lián)合用藥，聯(lián)用藥物為：聯(lián)用注射用頭孢哌酮鈉1 例，聯(lián)用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 例，聯(lián)用麥迪霉素片+鹽酸嗎啉胍片1例，聯(lián)用阿莫西林克拉維酸鉀片+舍雷肽酶片+維生素C片1例，聯(lián)用利巴韋林注射液+維生素C注射液+氧氟沙星片1例，聯(lián)用銀黃口服液+維生素C片1 例，聯(lián)用感冒沖劑1 例，聯(lián)用感冒清熱顆粒1 例，聯(lián)用酚麻美敏片+阿莫西林克拉維酸鉀片1例，聯(lián)用硝呋太爾片2例。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

27 例ADR 中，發(fā)生時(shí)間不詳者7 例；發(fā)生最快者為用藥2 min后，最慢者為用藥15 d后，其中用藥30 min內(nèi)和1 d后發(fā)生ADR 者均為8 例（占29.63%），詳見(jiàn)表2。另外，27 例ADR 中19例是首次用藥時(shí)發(fā)生ADR。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

27例ADR累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害和全身性損害多見(jiàn)，主要臨床表現(xiàn)包括瘙癢、斑丘疹等皮膚過(guò)敏反應(yīng)和胸悶、頭昏以及雙硫侖樣反應(yīng)[4，6，9-10]，詳見(jiàn)表3（注：由于部分ADR患者同時(shí)出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，故總的ADR例次多于患者數(shù)）。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR involved organs or systems and main clinical manifestations

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

27 例患者在出現(xiàn)ADR 后，2 例輕度者予以停藥后恢復(fù)正常；25 例嚴(yán)重者（如雙硫侖樣反應(yīng)和喉頭水腫等）予以停藥的同時(shí)積極給予抗過(guò)敏藥物、抗組胺藥物對(duì)癥治療，結(jié)果其中24例恢復(fù)正常，1例患者死亡[3]。

3 討論與建議

3.1 用藥風(fēng)險(xiǎn)和ADR發(fā)生機(jī)制

3.1.1 風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)不足 27 例ADR 患者雖然使用復(fù)方甘草合劑/口服溶液基本都符合適應(yīng)證，但有10例患者是自行購(gòu)藥服用造成ADR 發(fā)生，其中1 例出現(xiàn)了雙硫侖樣反應(yīng)，另有1例因血小板減少性紫癜并腦出血死亡，說(shuō)明一些基本藥物在使用流程中的監(jiān)管仍有漏洞。同時(shí)，即使通過(guò)醫(yī)師處方用藥，也存在不少問(wèn)題，如醫(yī)師用藥前詢(xún)問(wèn)患者用藥史及藥物或食物過(guò)敏史存在不足：1 例患者既往有乙醇過(guò)敏史，但因醫(yī)師未仔細(xì)詢(xún)問(wèn)其過(guò)敏史，致其服用后因制劑中所含乙醇引起過(guò)敏反應(yīng)[6]；1例患者在服用復(fù)方甘草合劑過(guò)程中，醫(yī)師因未仔細(xì)詢(xún)問(wèn)其用藥史，又給予硝呋太爾片口服，以致患者出現(xiàn)了雙硫侖樣反應(yīng)[10]。

3.1.2 聯(lián)合用藥不當(dāng) 聯(lián)合用藥不當(dāng)主要表現(xiàn)在復(fù)方甘草合劑/口服溶液與頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、硝呋太爾等藥物聯(lián)合使用時(shí)造成雙硫侖樣反應(yīng)，體現(xiàn)了相關(guān)醫(yī)師在藥物知識(shí)和配伍使用知識(shí)方面的不足。

3.1.3 用藥劑量偏大 復(fù)方甘草合劑/口服溶液為口服給藥，每日3次，每次5～10 ml。值得注意的是，本次調(diào)查中，單次用藥劑量15 ml以上者達(dá)到了9例，最高單次給予100 ml，為藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定上限的10倍；另外，有2例患者因長(zhǎng)期用藥（6年和11 年）形成了精神依賴(lài)[11-12]，說(shuō)明一些看似安全的藥物在使用過(guò)程中仍然存在著風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.4 ADR 的發(fā)生機(jī)制：（1）復(fù)方甘草合劑/口服溶液中含乙醇，有乙醇過(guò)敏史的患者，服藥后發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)極可能與其中的乙醇成分有關(guān)；（2）患者長(zhǎng)期、大量口服復(fù)方甘草合劑/口服溶液，由于其中的甘草流浸膏主要成分甘草甜素水解后產(chǎn)生甘草次酸，而甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)酮相似，本身又可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合產(chǎn)生醛固酮作用，影響水、電解質(zhì)代謝，引起體內(nèi)鉀離子流失，從而可能引發(fā)低血鉀；（3）因該藥成分復(fù)方樟腦酊中含有阿片酊，其中主要生物堿是嗎啡、可待因，具有耐受性和成癮性，雖然該藥中含量極低，但長(zhǎng)期大量服用風(fēng)險(xiǎn)尤存；（4）該藥成分復(fù)方樟腦酊在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物氧化樟腦具有明顯的強(qiáng)心、升壓、呼吸興奮作用，因此可能會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速，但也可能與患者的個(gè)體差異有關(guān)，其原因有待進(jìn)一步探討；（5）復(fù)方甘草合劑/口服溶液中的氨水成分的pH 呈弱堿性，因個(gè)體差異而可導(dǎo)致機(jī)體的胃黏膜受到刺激，引起胃黏膜反射收縮而致胃痙攣，故胃炎、胃潰瘍的患者要慎用。

3.2 合理用藥建議

3.2.1 積極主動(dòng)做好用藥宣教 對(duì)醫(yī)師，要積極宣傳藥物相互配伍方面的知識(shí)，尤其是強(qiáng)調(diào)抗菌藥物與復(fù)方甘草合劑/口服溶液等中成藥聯(lián)用時(shí)，應(yīng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，熟知藥物成分，杜絕可能發(fā)生的超適應(yīng)證、超劑量情況以及引發(fā)的雙硫侖樣反應(yīng)等用藥風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)患者，應(yīng)教育他們要慎重購(gòu)藥，不可貿(mào)然自行用藥，多參閱說(shuō)明書(shū)，有不理解的地方務(wù)必向?qū)I(yè)人員咨詢(xún)，不可擅自增加用量，更不可長(zhǎng)期服用。

3.2.2 注意詢(xún)問(wèn)患者用藥情況 在治療前，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的用藥史及過(guò)敏史，對(duì)24 h內(nèi)接觸過(guò)乙醇制品的患者，用藥時(shí)應(yīng)避免選用可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物。對(duì)近2 周內(nèi)使用過(guò)頭孢哌酮鈉、硝呋太爾等頭孢菌素類(lèi)和硝基呋喃衍生物的患者，禁用復(fù)方甘草合劑/口服溶液，以免發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)[10]。

3.2.3 嚴(yán)格選擇用藥人群和用藥方法 嚴(yán)格選擇用藥人群和用藥方法是獲取療效、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)的有效途徑。復(fù)方甘草合劑/口服溶液對(duì)于青霉素和磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏、胃炎和胃潰瘍患者應(yīng)慎用；對(duì)于有乙醇過(guò)敏史患者禁用。本次統(tǒng)計(jì)的1例患者既往有乙醇致變態(tài)反應(yīng)史，少量飲酒即可引起面紅心悸，甚至聞到白酒氣味就會(huì)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，用藥后即出現(xiàn)心悸、胸悶、呼吸困難[6]。而對(duì)60歲及以上患者，也要適當(dāng)減少用量，以防止胃腸反應(yīng)發(fā)生，并應(yīng)在飯后口服，嚴(yán)禁空腹服用[13]。

3.2.4 加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)和警示 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向患者詳細(xì)交待復(fù)方甘草合劑/口服溶液使用方法及注意事項(xiàng)，同時(shí)告誡醫(yī)患雙方共同提高防范意識(shí)，用藥后尤其在用藥初期應(yīng)密切觀察和仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的病情變化，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，一定要及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施。并且，建議生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)將有關(guān)安全風(fēng)險(xiǎn)信息匯總分析，及時(shí)反映在藥品說(shuō)明書(shū)中。

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