海漆屬植物二萜類成分及其藥理活性的研究進展

曾 涌，羅建軍，何文生，李 航（重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360）

大戟科海漆屬（ExcoecariaL.）植物全世界約有40種，我國有6種和1個變種，分別是海漆、紅背桂花、綠背桂花、雞尾木、蘭嶼土沉香、云南土沉香（又名刮筋板）、狹葉土沉香[1]，其中海漆和云南土沉香研究得較多，應用也相對廣泛。海漆可瀉下、攻毒，用于體實便秘、皮膚頑固性潰瘍、手足腫毒；云南土沉香具有破血、消積、抗瘧等功效，主治癓瘕、臌脹、食積、黃疸、瘧疾等[2]?，F代藥理研究表明，海漆屬植物中二萜類成分為其主要活性物質[3]，具有抗人類免疫缺陷病毒（HIV）、抗腫瘤、抗炎等作用。為了更好地開發(fā)利用該屬植物，筆者以“海漆屬”“二萜”“Excoecaria”等為關鍵詞，組合查閱1995年1月至2015年5月收錄于中國知網、ACS Publications、Sciencedirect、Springer LINK、Taylor&Francis ST、J-STAGE 等數據庫中的相關文獻，結果共查閱到148 篇文獻，其中有效文獻45 篇?，F對海漆屬植物中的二萜類成分及其藥理活性研究進展進行綜述。

1 海漆屬植物中的二萜類成分

研究發(fā)現，海漆屬植物中富含二萜類成分，尤以半日花烷、海松烷、貝葉烷、貝殼杉烷、阿替烷、巴豆烷等為主。1995年1月－2015年5月，學者們共分離到了154個二萜類化合物（化合物1～154），其中新化合物101個，約占總數的2/3。

1.1 半日花烷二萜

半日花烷二萜屬二環(huán)二萜，具有抗菌消炎和抗腫瘤生物活性[4]。本屬植物中共分離到46個化合物（化合物1～46），其中新化合物36個。

1.2 海松烷二萜

海松烷二萜屬三環(huán)二萜，有解痙、松弛肌肉、抗腫瘤、抗炎等作用[4]。海漆屬、巴豆屬和側柏屬等高等植物是其主要來源，真菌培養(yǎng)物中亦有發(fā)現。該類二萜中以異海松烷型為主，僅發(fā)現少量海松烷型。二者的不同之處在于，前者的C-17 位甲基為β型，而后者的該位甲基為α型。本屬植物中共發(fā)現異海松烷二萜化合物22 個（化合物47～68），其中新化合物18個；海松烷二萜化合物4個（化合物69～72），其中新化合物3個。

1.3 貝葉烷二萜

貝葉烷二萜屬四環(huán)二萜，自然界中多以對映-貝葉烷存在，其藥理活性少有報道。本屬植物中共分離到28 個化合物（化合物73～100），其中新化合物11個。

1.4 貝殼杉烷二萜

貝殼杉烷二萜以氫化菲為母核，結構復雜類型多樣，在醫(yī)藥領域應用廣泛，多具有抗菌、抗腫瘤等生物活性[4]。本屬植物中共分離到16個化合物（化合物101～116），其中新化合物12個。

1.5 阿替烷二萜

阿替烷二萜為四環(huán)二萜，大部分以二萜生物堿形式存在，具有抗血小板聚集作用[5]。本屬植物中共分離到14 個化合物（化合物117～130），其中新化合物9個。

1.6 巴豆烷二萜

巴豆烷二萜屬大環(huán)二萜，具強烈的刺激性、致炎及輔助致癌毒性[4]。本屬植物中共分離到12 個化合物（化合物131～142），其中新化合物5個。

1.7 瑞香烷二萜

瑞香烷二萜抗腫瘤活性高[4]，多分布于大戟科和瑞香科植物，其基本骨架是由5/7/6三環(huán)稠合而成。本屬植物中共發(fā)現5個化合物（化合物143～147），其中3個為新化合物。

1.8 其他

除上述二萜外，海漆屬中還分離到1個閉花木烷二萜化合物（化合物148）、1 個松香烷二萜化合物（化合物149）、1 個鏈狀二萜化合物（化合物150），以及4個新骨架二萜化合物（化合物151～154）。

海漆屬植物中的二萜類化合物[6-43]詳見表1。

2 海漆屬植物二萜成分的藥理作用

2.1 抗HIV作用

1995年，Erickson KL等[40]發(fā)現，從海漆的莖皮中分離到的化合物131能有效抑制HIV-1的復制。2013年，Huang SZ等[32]從云南土沉香中分離到的化合物65～67，經體外研究表明化合物65、66 均具有較弱的抗HIV-1 活性，其半數抑制濃度（IC50）分別為＞628.93、92.31 μmol/L，半數有效濃度（EC50）為169.64、21.97 μmol/L。之后，Huang SZ 等[41]對化合物133～136、143 的抗HIV-1 活性進行了研究，結果顯示化合物133～136均具有中等強度的抗HIV-1活性（EC50分別為0.258、0.036、0.046、0.978 μmol/L），并指出巴豆烷二萜C-13 位的脂?；赡苡绊懫浠钚浴?/p>

2.2 抗腫瘤活性

1998 年，Konishi T等[44]對海漆中分離到的17個二萜類化合物進行了抗腫瘤活性研究，結果顯示化合物2、3、9、77 對非洲淋巴細胞瘤病毒（EBV）有顯著的抑制作用；研究還同時指出，在化學致癌過程中，化合物77可能是一種很有價值的體內抗腫瘤啟動子，具有進一步研究的必要性。2001 年，Konoshima T 等[45]發(fā)現，化合物26 對EBV 早期抗原有顯著的抑制作用。2007年，Grace MH等[34]發(fā)現，化合物91、95對小鼠白血病細胞系具有顯著的細胞毒活性。2012年，Yamaguchi T等[42]發(fā)現，從E.indica中分離到的3 個佛波酯在T 細胞因子（TCF）/β-連環(huán)蛋白（TOP）轉錄活性試驗中表現為Wnt 信號增強效應。其中，95 nmol/L的化合物140能使TOP轉錄活性增加25倍，而1.43 μmol/L 的化合物141 和400 nmol/L 的化合物142 則分別可使TOP轉錄活性增加32倍和24倍。2013年，Wu XD等[31]測試了云南土沉香中4 個化合物對人早幼粒白血病細胞（HL-60）、肝癌細胞、人肺癌細胞、人乳腺癌細胞、人結腸癌細胞的細胞毒活性，結果顯示化合物132對以上細胞均有抑制作用，IC50分別為17.6、20.27、13.01、18.38、17.59 μmol/L。2015年，Ning DS 等[11]報道了雞尾木中二萜類成分的細胞毒活性，結果顯示化合物147 對HL-60 細胞具有顯著的抑制作用，其IC50為28.10 μmol/L。

表1 海漆屬植物中的二萜類化合物

續(xù)表1

續(xù)表1

2.3 抗炎活性

2010年，Li YX等[22]在對海漆中的15個二萜類化合物進行體外實驗時發(fā)現，化合物39、107、109、111～114 具有抗炎活性。研究表明，上述化合物能抑制由腫瘤壞死因子和白細胞介素6等誘導產生的靶基因表達，同時還能阻止核轉錄因子κB的激活；化合物107、109還能阻止激活蛋白1的激活。

3 結語

總體來看，目前全世界發(fā)現的約40種海漆屬植物中，二萜類成分均十分豐富。近20 年來，從該屬植物中共發(fā)現了154個二萜類成分，其中新化合物達101個。對這些新化合物相關藥理活性的研究，不僅豐富了二萜類天然產物數據庫，同時也深化了對海漆屬植物二萜類成分藥理活性的認識，為以二萜為先導化合物的抗HIV、抗腫瘤藥研發(fā)提供了新的思路。

[1]中國科學院中國植物志編輯委員會.中國植物志：第44卷第3分冊[M].北京：科學出版社，1997：6.

[2]國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會.中華本草：第12 卷[M].上海：上?？茖W技術出版社，1999：814.

[3]康潔.構菌、海漆和蒙桑化學成分及生物活性研究[D].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學，2006.

[4]孫漢董.二萜化學[M].北京：化學工業(yè)出版社，2012：15.

[5]任媛媛，王鵬，詹妮，等.二萜生物堿生物活性和毒性的研究概況[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（11）：210.

[6]Konishi T，Azuma M，Itoga R，et al.Three new labdanetype diterpenes from wood，Excoecaria agallocha[J].Chem Pharm Bull，1996，44（1）：229.

[7]Huang SZ，Zhang X，Ma QY，et al.Terpenoids and their anti-HIV-1 activities from Excoecaria acerifolia[J].Fitoterapia，2013，doi：10.1016/j.fitote.

[8]Konishi T，Kiyosawa S，Konshima T，et al.Chemical structures of excoecarins A，B and C：three new labdane-type diterpenes from wood，Excoecaria agallocha[J].Chem Pharm Bull，1996，44（11）：2 100.

[9]Konishi T，Konshima T，Fujiwara Y，et al.Stereostructure of excoecarin H，a novel seco-labdane-type diterpene from Excoecaria agallocha[J].Chem Pharm Bull，1998，46（4）：721.

[10]Konishi T，Fujiwara Y，Konshima T，et al.Five new labdane-type diterpenes from Excoecaria agallocha Ⅳ[J].Chem Pharm Bull，1998，46（9）：1 393.

[11]Ning DS，Peng LY，Lv SH，et al.A new daphnane diterpenoid from Excoecaria venenata with inhibitory effect on human leukaemia HL-60 cells[J].Nat Prod Res，2015，29（6）：524.

[12]Anjaneyulu ASR，Rao VL.Five diterpenoids（agallochins A-E）from the mangrove plant Excoecaria agallocha Linn[J].Phytochemistry，2000，55（8）：891.

[13]Anjaneyulu ASR，Rao VL.Seco diterpenoids from Excoecaria agallocha L[J].Phytochemistry，2003，62（4）：585.

[14]Konishi T，Yamazoe K，Konoshima T，et al.New bis-secolabdane diterpenoids from Excoecaria agallocha[J].J Nat Prod，2003，66（1）：108.

[15]Konishi T，Yamazoe K，Konoshima T，et al.Seco-labdane type diterpenes from Excoecaria agallocha[J].Phytochemistry，2003，64（4）：835.

[16]Konishi T，Yamazoe K，Kanzato M，et al.Three diterpenoids（excoecarins V1-V3）and a flavanone glycoside from the fresh stem of Excoecaria agallocha[J].Chem Pharm Bull，2003，51（10）：1 142.

[17]Kang J，Chen RY，Yu DQ.A new isopimarane-type diterpene and a new natural atisane-type diterpene from Excoecaria agallocha[J].J Asian Nat Prod Res，2005，7（5）：729.

[18]王繼棟，董美玲，張文，等.中國廣西紅樹林植物海漆的化學成分研究[J].天然產物研究與開發(fā)，2006，18（6）：945.

[19]田敏卿.兩種紅樹林植物海漆和海?；瘜W成分研究[D].青島：中國科學院海洋研究所，2007.

[20]Konishi T，Konoshima T，Fujiwara Y，et al.Stereostructures of new labdane-type diterpenes，excoecarins F，G1，and G2 from the wood of Excoecaria agallocha[J].Chem Pharm Bull，1999，47（3）：456.

[21]Gowri PM，Bhattar R，Reddy PG，et al.Three new ent-labdane diterpenoids from the wood of Excoecaria agallocha Linn[J].Helv Chim Acta，2009，92（7）：1 419.

[22]Li YX，Liu J，Yu SJ，et al.TNF-α inhibitory diterpenoids from the Chinese mangrove plant Excoecaria agallocha L[J].Phytochemistry，2010，71（17/18）：2 124.

[23]Yang JH，Luo SD，Zhao JF，et al.Three new highly oxygenated diterpenoids from Excoecaria cochinchinensis Lour[J].Helv Chim Acta，2005，88（5）：968.

[24]Annam SCh，Ankireddy M，Sura MB，et al.Epimeric excolides from the stems of Excoecaria agallocha and structural revision of rhizophorin A[J].Org Lett，2015，17（11）：2 840.

[25]Anjaneyulu AS，Rao VL，Sreedhar K.Agallochins J-L，new isopimarane diterpenoids from Excoecaria agallocha L[J].Nat Prod Res，2003，17（1）：27.

[26]陳兵祥，王小玲.紅背桂花的化學成分研究[J].藥學研究，2015，34（3）：147.

[27]Wang JD，Guo YW.Agallochaols A and B，two new diterpenes from the Chinese mangrove Excoecaria agallocha L[J].Helv Chim Acta，2004，87（11）：2 829.

[28]Wang JD，Li ZY，Guo YW.Secoatisane and isopimarane-type diterpenoids from the Chinese mangrove Excoecaria agallocha L[J].Helv Chim Acta，2005，88（5）：979.

[29]Li X，Lei J，Zheng YN，et al.New ent-isopimarane diterpene from mangrove Excoecaria agallocha L[J].Chem Res Chinese U，2007，23（5）：541.

[30]Ponnapalli MG，Ankireddy M，Annam SR，et al.Unusual ent-isopimarane-type diterpenoids from the wood of Excoecaria agallocha[J].Tetrahedron Letters，2013，54（23）：2 942.

[31]Wu XD，Zhang LC，He J，et al.Two new diterpenoids from Excoecaria acerifolia[J].J Asian Nat Prod Res，2013，15（2）：151.

[32]Huang SZ，Ma QY，Fang WW，et al.Three new isopimarane diterpenoids from Excoecaria acerifolia[J].J Asian Nat Prod Res，2013，15（7）：750.

[33]Konishi T，Konoshima T，Fujiwara Y，et al.Excoecarins D，E，and K，from Excoecaria agallocha[J].J Nat Prod，2000，63（3）：344.

[34]Grace MH，Faraldos JA，Lila MA，et al.Ent-beyerane diterpenoids from the heartwood of Excoecaria parvifoliap[J].Phytochemistry，2007，68（4）：546.

[35]Anjaneyulu AS，Rao VL，Sreedhar K.ent-Kaurane and beyerane diterpenoids from Excoecaria agallocha[J].J Nat Prod，2002，65（3）：382.

[36]Zhao YL，He QX，Li Y，et al.Chemical constituents of Excoecaria acerifolia and their bioactivities[J].Molecules，2010，15（4）：2 178.

[37]Konishi T，Konoshima T，Maoka T，et al.Novel diterpenes，excoecarins M and N from the resinous wood of Excoecaria agallocha[J].Tetrahedron Letters，2000，41（18）：3 419.

[38]Wang JD，Li ZY，Xiang WS，et al.Further new secoatisane diterpenoids from the Chinese mangrove Excoecaria agallocha L.[J].Helv Chim Acta，2006，89（7）：1 367.

[39]Wang ZC，Lin YM，Feng DQ，et al.A new atisane-type diterpene from the bark of the mangrove plant Excoecaria agallocha[J].Molecules，2009，14（1）：414.

[40]Erickson KL，Beutler JA，Cardellina JH，et al.A novel phorbol ester from Excoecaria agallocha[J].J Nat Prod，1995，58（5）：769.

[41]Huang SZ，Zhang X，Ma QY，et al.Anti-HIV-1 tigliane diterpenoids from Excoecaria acertiflia Didr[J].Fitoterapia，2014，doi：10.1016/j.fitote.

[42]Yamaguchi T，Toume K，Arai MA，et al.Phorbol esters with wnt signal-augmenting effects isolated from Excoecaria indica[J].Nat Prod Commun，2012，7（4）：475.

[43]Wang JD，Zhang W，Li ZY，et al.Elucidation of excogallochaols A-D，four unusual diterpenoids from the Chinese mangrove Excoecaria agallocha[J].Phytochemistry，2007，68（19）：2 426.

[44]Konishi T，Takasaki M，Tokuda H，et al.Anti-tumor-promoting activity of diterpenes from Excoecaria agallocha[J].Biol Pharm Bull，1998，21（9）：993.

[45]Konoshima T，Konishi T，Takasaki M，et al.Anti-tumor-promoting activity of the diterpene from Excoecaria agallocha Ⅱ[J].Biol Pharm Bull，2001，24（12）：1 440.