236例異甘草酸鎂注射液臨床使用情況分析

周 虹，王華光，于曉佳，劉麗宏（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020）

236例異甘草酸鎂注射液臨床使用情況分析

周 虹，王華光，于曉佳，劉麗宏
（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020）

[摘要]目的：對(duì)我院異甘草酸鎂注射液的使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。方法：利用信息系統(tǒng)調(diào)取我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液患者的相關(guān)信息，對(duì)適應(yīng)證、用法用量、用藥方案、不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果：236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，最常見的用藥原因?yàn)楦文懴到y(tǒng)疾病合并肝功能異常（43.22%）；多單獨(dú)使用（71.61%）；日劑量波動(dòng)于0.10 ~ 0.20 g，以0.20 g居多（70.34%）；115例患者用藥前后血清鉀分別為（4.03±0.57）mmol·L-1、（3.79±0.59） mmol·L-1，t=3.421，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：我院異甘草酸鎂注射液的使用基本合理，提示臨床應(yīng)注意溶媒品種的選擇，根據(jù)患者肝功能受損程度及時(shí)調(diào)整給藥劑量并密切監(jiān)測血清鉀水平。此外，對(duì)其預(yù)防性使用的適應(yīng)證尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

[關(guān)鍵詞]異甘草酸鎂；使用分析；適應(yīng)證；低鉀血癥

Analysis of the clinical application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in 236 patients

ZHOU Hong, WANG Hua-guang, YU Xiao-jia, LIU Li-hong
(Department of Pharmacy, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China)

[ABSTRACT] Objective: To investigate and analyze the application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in clinic, and provide the reference for rational drug use. Methods: The data of the in-patients who were treated by magnesium isoglycyrrhizinate injection in April 2014 by the hospital information system were collected and analyzed in respect of the indication, usage and dosage, therapeutic regimen and adverse reactions, etc. Results: The majority disease of 236 patients using magnesium isoglycyrrhizinate injection was hepatobiliary system disease accompanied with liver dysfunction, accounting for 43.22%. Most of the remedies were using magnesium isoglycyrrhizinate injection alone (71.61%); daily dose ranged from 0.10 g to 0.20 g, and most of the dose was 0.20 g (70.34%). The mean serum potassium concentration of 115 patients before and after treatment was (4.03 ± 0.57) mmol·L-1and (3.79 ± 0.59) mmol·L-1respectively (t=3.421, P=0.001). The difference was statistically significant. Conclusion: The application of magnesium isoglycyrrhizinate injection in our hospital on the whole was rational, but we should pay attention to the choice of solvent, adjust the dosage according to the liver function and monitor the serum potassium concentrations when using the magnesium isoglycyrrhizinate injection. The rationality of prophylaxis indication should be further evaluated.

[KEY WORDS] Magnesium isoglycyrrhizinate; Usage analysis; Indication; Hypokalemia

異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過堿催化、異構(gòu)化、成鹽而制得的單一立構(gòu)體鎂鹽。具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用。臨床上用于慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損害等其他肝臟相關(guān)疾病的治療[1-3]。由于其具有明顯的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢且安全性良好，故在我院廣泛應(yīng)用。本研究對(duì)我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液的患者進(jìn)行調(diào)查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

選取我院2014年4月住院患者中使用異甘草酸鎂注射液的患者，共計(jì)236例。其中男性142例（60.17%），女性94例（39.83%），年齡25 ~ 92歲，平均（56.65±13.33）歲。

1.2調(diào)查方法

設(shè)計(jì)調(diào)查表，內(nèi)容包括患者年齡、性別、臨床診斷、用藥原因、用法用量、溶媒品種及用量、用藥前后血鉀、血鈉、血壓等。通過HIS系統(tǒng)及電子化病歷系統(tǒng)查詢相關(guān)信息，使用Excel 2007進(jìn)行記錄和統(tǒng)計(jì)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和檢驗(yàn)。用藥前后血鉀、血鈉、血壓均為計(jì)量資料，使用（ x± s ）表示，采用t檢驗(yàn)，P < 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者一般資料

236例使用異甘草酸鎂注射液治療的患者中，男性142例，明顯多于女性?；颊吣挲g集中分布在45 ~ 59歲與60 ~ 74歲，兩年齡段共計(jì)169例（71.61%）。不同年齡段患者用藥情況見表1。

表1　236例使用異甘草酸鎂注射液患者年齡分布Tab 1 The age distribution of 236 patients using the magnesium isoglycyrrhizinate injection

2.2異甘草酸鎂注射液臨床使用情況

2.2.1臨床科室分布及用量情況 236例使用異甘草酸鎂注射液的患者共分布于13個(gè)科室，集中分布于介入科與肝膽胰脾外科，共96例（40.68%）。不同科室因單次給藥劑量及療程差異，例均用量差異較大，波動(dòng)于4.00 ~ 26.72支，平均18.17支。其中神經(jīng)內(nèi)科最少，為4.00支；肝膽胰脾外科最多，為26.72支。用藥人數(shù)排名前10位的科室及用量情況見表2。

表2　臨床科室分布及異甘草酸鎂注射液用量情況Tab 2 The distribution and consumption quantity of magnesiumisoglycyrrhizinate injection in different clinical departments

2.2.2用藥原因 依據(jù)用藥目的，可將用藥原因歸為治療各系統(tǒng)疾病合并肝功能異常，共計(jì)131例（55.51%），預(yù)防藥物及手術(shù)相關(guān)肝損害，共計(jì)105例（44.49%）。最常見的用藥原因?yàn)楦文懴到y(tǒng)疾病合并肝功能異常，共計(jì)102例（43.22%）。詳見表3。

表3　用藥原因情況統(tǒng)計(jì)Tab 3 Statistics of medication reasons

2.2.3聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計(jì) 我院異甘草酸鎂注射液多為單獨(dú)使用（71.61%）；其次為二聯(lián)用藥（17.37%），以聯(lián)合使用注射用還原型谷胱甘肽居多；三聯(lián)用藥情況較少（11.02%），以聯(lián)合使用注射用還原型谷胱甘肽及雙環(huán)醇片居多。詳見表4。

表4　用藥方案情況統(tǒng)計(jì)Tab 4 Statistics of therapeutic regimens

2.2.4用法用量 236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，僅1例為一日兩次給藥，余均為一日一次給藥。日劑量除1例為0.05 g，余均波動(dòng)于0.10 ~ 0.20 g，以0.20 g居多（70.34%）。日劑量分布情況見表5。236例患者平均用藥天數(shù)為6.48 d，最短1 d，最長23 d，均在藥品說明書推薦的療程范圍內(nèi)。

2.2.5溶媒種類及用量 236例患者中45例（19.07%）使用10%葡萄糖注射液作為溶媒，以5%葡萄糖注射液作為溶媒的情況比較多見，共190例（80.51%）。溶媒種類及用量分布情況見表6。

表5　日劑量分布情況Tab 5 The distribution of daily dose

表6　溶媒種類及用量分布情況Tab 6 The distribution of solvent type and amount

2.3不良反應(yīng)監(jiān)測

236例患者中82例在用藥前后均監(jiān)測了血壓變化，用藥前后收縮壓（124.13±16.99）mm Hg vs （122.13±15.87） mm Hg，t=1.168，P=0.246；用藥前后舒張壓（73.04±10.60） mm Hg vs （72.39±11.51）mm Hg，t=0.441，P=0.661，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

236例患者中115例在用藥前后均監(jiān)測了血清電解質(zhì)水平。用藥前后血清鉀（4.03±0.57） mmol·L-1vs （3.79±0.59） mmol·L-1，t=3.421，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥前98例（85.22%）血清鉀正常，用藥后有33例（33.67%）出現(xiàn)低鉀血癥。115例患者用藥前后血清鉀變化情況詳見表7。用藥前后血清鈉（136.77±5.22） mmol·L-1vs （137.66±6.05） mmol·L-1，t=– 1.825，P=0.071，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表7　用藥前后患者血清鉀變化情況Tab 7 Changes of serum potassium before and after treatment

3 討論

3.1異甘草酸鎂注射液總體使用情況

甘草酸為甘草的主要活性成分之一，甘草酸制劑的發(fā)展歷經(jīng)了四代，分別以甘草甜素、復(fù)方甘草酸制劑、甘草酸二銨和異甘草酸鎂為代表。異甘草酸鎂為單一的18α-異構(gòu)體甘草酸，具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。通過作用于激素受體、抑制鈣通道、激活或抑制酶的活性、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性和腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，呈現(xiàn)明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6]。2014年4月我院住院患者中共236例使用異甘草酸鎂注射液，在臨床科室使用情況分布中，介入科居于首位，共49例（20.76%），其次為肝膽胰脾外科，共47例（19.92%）。兩科室多為肝膽系統(tǒng)疾病行介入或手術(shù)治療的患者，故上述結(jié)果與相應(yīng)科室收治患者的疾病類型相符。依據(jù)用藥目的，可將用藥原因歸為治療和預(yù)防用藥。在治療用藥中，最常見的原因?yàn)楦文懴到y(tǒng)疾病合并肝功能異常，共計(jì)102例（43.22%）。預(yù)防用藥多用于預(yù)防抗腫瘤藥物所致的藥物性肝損傷，共計(jì)65例（27.54%）?？鼓[瘤藥物可通過直接損傷肝細(xì)胞、加重肝臟基礎(chǔ)疾病等途徑引起肝臟損害。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道[7-10]異甘草酸鎂注射液可有效預(yù)防血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等化療相關(guān)的藥物性肝損害，但均為小樣本的臨床試驗(yàn)，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還有待多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來確定其有效性與經(jīng)濟(jì)性。藥效學(xué)試驗(yàn)顯示，異甘草酸鎂對(duì)D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用，可明顯降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的活性，降低肝組織中丙二醛（MDA）、黃嘌呤氧化酶（XOD）等氧化物質(zhì)的含量，升高肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等抗氧化物質(zhì)的含量，減輕肝臟壞死性病理改變[11]。我院異甘草酸鎂注射液多單獨(dú)使用，共計(jì)169例（71.61%），二聯(lián)與三聯(lián)用藥方案多為聯(lián)合使用保肝解毒作用的注射用還原型谷胱甘肽以及具有保肝降酶作用的雙環(huán)醇，符合保肝藥的合理使用原則[12]。

3.2用法用量

沈金芳等[13]報(bào)道在10例健康志愿者單次靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg后，其分布半衰期（t1/2α）為（1.46±0.35） h，消除半衰期（t1/2β）為（23.95±4.72） h，故一日一次應(yīng)用即可保證其良好的血藥濃度。236例使用異甘草酸鎂注射液的患者中，除1例為一日兩次給藥外，余均為一日一次給藥，給藥頻次適宜。日劑量僅1例為0.05 g，給藥劑量過小，余均波動(dòng)于0.10 ~ 0.20 g，日劑量為0.20 g的患者共166例（70.34%）。在日劑量為0.20 g的患者中，共118例在用藥前檢測了AST、ALT，其中AST與ALT均正常的患者45例（38.14%）；依據(jù)肝功能不全嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[14]為1級(jí)（ALT或AST > 1 ~ 3 ULN）的患者31例（26.27%），2級(jí)（ALT或AST > 3 ~ 5 ULN）的患者20例（16.95%），3級(jí)（ALT或AST > 5 ~ 20 ULN）的患者22例（18.64%）。建議臨床應(yīng)根據(jù)患者肝功能損害的嚴(yán)重程度調(diào)整給藥劑量，不能將藥品說明書中建議的最大給藥劑量作為常規(guī)劑量使用。

本研究的236例患者中，以5%葡萄糖注射液作為溶媒的情況比較多見，共190例（80.51%）。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]該藥物與0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液配伍后，在24 h內(nèi)外觀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)等無明顯變化。但亦有文獻(xiàn)報(bào)道[16-17]，該藥物與5%葡萄糖注射液配伍后，在8 h內(nèi)外觀、pH值、含量無明顯變化，但不溶性微粒增多。在目前無確切數(shù)據(jù)證明異甘草酸鎂注射液與10%葡萄糖注射液以外的其他溶媒的配伍穩(wěn)定性的情況下，建議在臨床使用該藥過程中應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品說明書的規(guī)定。單次劑量為0.20 g的166例患者中，溶媒用量為100 mL 1例（0.60%）、250 mL 163例（98.19%），500 mL 2例（1.21%），現(xiàn)行溶媒量普遍偏少，若依據(jù)藥品說明書中規(guī)定的溶媒用量，0.20 g應(yīng)使用500 mL液體作為溶媒，但目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該藥品的濃度與藥效或不良反應(yīng)之間是否存在明確的相關(guān)性，此問題仍有待進(jìn)一步研究。

3.3不良反應(yīng)

異甘草酸鎂注射液安全性較好，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)多為個(gè)案報(bào)道，如蕁麻疹、多形性紅斑、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克等[18-21]。甘草酸制劑可抑制11β-羥基甾體脫氫酶Ⅱ型（11β-HDSⅡ）的活性，減少內(nèi)源性氫化可的松的滅活，使血漿氫化可的松水平升高，增強(qiáng)其內(nèi)在的鹽皮質(zhì)激素樣作用，從而導(dǎo)致假性醛固酮增多癥的發(fā)生，表現(xiàn)為血壓上升，低鉀血癥，鈉潴留、體液潴留，浮腫，體重增加等[22-23]。18β-甘草酸對(duì)11β-HDSⅡ的半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.3 μmol·L-1，而18α-甘草酸的IC50為3.0 μmol·L-1[24]。因此異甘草酸鎂作為單一的18α-甘草酸異構(gòu)體導(dǎo)致假性醛固酮增多癥的發(fā)生率低，目前無該藥物導(dǎo)致高血壓的報(bào)道。本調(diào)查中，82例患者監(jiān)測了血壓，用藥前后收縮壓與舒張壓變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示異甘草酸鎂注射液對(duì)血壓無影響。

甘草酸類制劑引起的低鉀血癥可表現(xiàn)為嗜睡、乏力、精神萎靡等，嚴(yán)重時(shí)可致橫紋肌溶解。本研究中，115例患者監(jiān)測了血清電解質(zhì)水平，用藥前后血清鉀變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.421，P=0.001）。用藥前98例血清鉀正常的患者中，用藥后有33例（33.67%）出現(xiàn)低鉀血癥，提示臨床在應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測血鉀水平，一旦出現(xiàn)此癥應(yīng)立即停藥，可根據(jù)病情需要換用其他類型的保肝藥。因有文獻(xiàn)[25]報(bào)道若不停用甘草及其制劑，即使大量補(bǔ)鉀也不能提高患者血鉀濃度。上述115例患者用藥前后血清鈉變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，通過本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院異甘草酸鎂注射液的使用基本合理，雖然該藥物具有良好的安全性，未發(fā)現(xiàn)其對(duì)患者血壓、血鈉的影響，建議醫(yī)師在使用時(shí)仍應(yīng)密切監(jiān)測患者血清鉀水平。此外，異甘草酸鎂藥品說明書的適應(yīng)證僅限于慢性病毒性肝炎、改善肝功能異常，其預(yù)防性用藥的適宜性尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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[作者簡介]周虹，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhhz0513@163.com

[基金項(xiàng)目]國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（SS2014AA020803）[通信作者] 劉麗宏，女，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)、藥事管理、藥物基因組學(xué)工作。E-mail：hongllh@126.com

[中圖分類號(hào)]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672 – 8157(2015)04 – 0235 – 05