重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

謝傳華 王志強(qiáng) 郭守俊

江西省贛州市腫瘤醫(yī)院化療一科，江西贛州 341000

晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上較為多見(jiàn)的惡性腫瘤，與吸煙、遺傳等因素相關(guān)，近年來(lái)其發(fā)病率日漸升高，以男性患者為主[1]。晚期NSCLC 對(duì)化療敏感性差，手術(shù)是治療的主要辦法，但不少病例確診時(shí)已出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過(guò)了治療的最佳機(jī)會(huì)[2]。化療能改善患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)存活時(shí)間，但化療可導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，如骨髓抑制引起WBC 值降低，影響患者的免疫功能，增大了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子能顯著升高WBC，但費(fèi)用高，臨床難以普及[3-4]。如何制訂一套療效顯著且不良反應(yīng)小的化療方案已成為醫(yī)務(wù)人員亟待解決的難題，本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC 方案治療晚期NSCLC 取得了顯著療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1～7月本院收治的76例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象，其中大細(xì)胞癌4例，腺鱗癌23例，鱗癌29例，腺癌24例。采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法將入選患者分為A 組（37例）和B 組（39例）。A 組中，男性22例，女性15例；年齡（41.86±9.37）歲。B組中，男23例，女16例；年齡（41.75±9.63）歲。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范——原發(fā)性支氣管肺癌》及國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)2009年修訂的TNM 分期系統(tǒng)，結(jié)合組織病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥3 個(gè)月者；③KPS 評(píng)分≥60 分者；④肝腎功能正常者；⑤NSCLC為ⅢB～Ⅳ期者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)所試藥物過(guò)敏者；②精神病不能配合者。

1.5 方法

B 組采用DC 方案，即第1 天多西紫杉醇75 mg/m2靜脈滴注，第1～3 天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，21 d 為1 個(gè)周期，1 個(gè)療程應(yīng)≥2 個(gè)周期?；熐? d 根據(jù)患者體重給予地塞米松抗過(guò)敏，維生素B12營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，若嘔吐明顯給予5-HT3受體拮抗劑止嘔，硫普羅寧護(hù)肝[5]。2 個(gè)周期后復(fù)查CT 觀察療效，如條件允許可選用MRI。

A 組在B 組的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）15 mg，加入生理鹽水500 ml 中緩慢靜脈滴注，連續(xù)2 周。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)WHO 抗腫瘤藥物療效標(biāo)準(zhǔn)分為PD、SD、PR、CR，有效為CR＋PR，臨床獲益為CR＋PR＋SD。中位OS 即半數(shù)生存期，為50%患者的生存時(shí)間；疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為治療開(kāi)始至死亡的中位數(shù)。不良反應(yīng)采用國(guó)際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[6]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率及臨床獲益率的比較

A 組的有效率及臨床獲益率顯著高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組有效率及臨床獲益率的比較（n）

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變是主要的不良反應(yīng)，而肌肉關(guān)節(jié)及肝臟損傷較少。A 組2例出現(xiàn)心肌缺血，而B 組未發(fā)現(xiàn)；A 組的白細(xì)胞降低發(fā)生率顯著低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。以上不良反應(yīng)程度多較輕，經(jīng)藥物干預(yù)后均明顯緩解或恢復(fù)正常。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較（n）

2.3 兩組的生存情況

A 組的TTP、中位OS、1年生存率分別為（6.8±1.4）個(gè)月、（14.2±5.1）個(gè)月、61.87%；B 組的TTP、中位OS、1年生存率分別為（4.1±1.1）個(gè)月、（10.4±4.1）個(gè)月、47.18%。A 組的TTP 顯著長(zhǎng)于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A 組的中位OS 長(zhǎng)于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組的1年生存率高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

化療是NSCLC 的重要治法，由于療效是通過(guò)抑制細(xì)胞分裂而實(shí)現(xiàn)的，因此，在治療過(guò)程中，自身組織細(xì)胞也會(huì)不可避免地受到損傷，從而引起各類不良反應(yīng)[7-8]。化療不良反應(yīng)的大小與化療時(shí)間、所用藥物及患者體質(zhì)密切相關(guān)，輕者尚可耐受，對(duì)癥治療后即可緩解，嚴(yán)重者可因患者難以耐受而被迫中止化療，影響疾病的康復(fù)[9-10]。在NSCLC 治療方面，關(guān)于化療藥物的組合尚未達(dá)成共識(shí)，不少學(xué)者采用多藥聯(lián)合化療的方法，但臨床報(bào)道療效差異較大[11]。本研究結(jié)果顯示，在同等療效的情況下，選擇不良反應(yīng)較小的重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC 化療方案更適合晚期NSCLC 患者的治療。

多西紫杉醇是從紫杉樹(shù)中提取的抗腫瘤藥，通過(guò)阻斷微管解聚及正常重組達(dá)到抑制細(xì)胞有絲分裂的目的[12]。順鉑對(duì)多種實(shí)體瘤均有較好療效，是NSCLC的一線用藥，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。多項(xiàng)研究顯示，單用多西紫杉醇或順鉑即可對(duì)癌細(xì)胞起到較強(qiáng)的抑制作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成具有特異性的抑制作用，可以從根本上阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供給，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，A 組的有效率及獲益率均高于B 組；在不良反應(yīng)方面，A 組的WBC 降低發(fā)生率明顯低于B 組，有2例表現(xiàn)為胸悶、心悸等心肌缺血表現(xiàn)，常規(guī)心電圖示ST 段改變，B 組則無(wú)此類情況；A組的TTP、中位OS、1年生存率均優(yōu)于B 組，其中TTP的差異更顯著，提示A 組可增加晚期患者的生存時(shí)間及1年生存率，更適合晚期NSCLC 的治療。筆者認(rèn)為，WBC 的生存期最短，最易受化療影響而導(dǎo)致數(shù)值降低，而WBC 低于2×109/L 時(shí)，遭受嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)極大，會(huì)進(jìn)一步增大治療難度，而重組人血管內(nèi)皮抑制素能對(duì)抗化療引起的白細(xì)胞降低[15-16]。文美玲等[17]的研究顯示，治療組應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC 方案獲得了較好的療效，有效率為48.80%，獲益率為81.39%，中位總生存期12.2 個(gè)月，1年生存率為51.20%，與本研究結(jié)果相似。曹燁等[18]進(jìn)行了關(guān)于采用DC 化療方案治療NSCLC 的多中心研究，涉及國(guó)內(nèi)多家知名醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是目前國(guó)內(nèi)較為權(quán)威的臨床研究，結(jié)果顯示其總有效率為40.54%，證實(shí)了DC 化療方案的合理性，具有較大意義。本研究結(jié)果顯示，A 組的療效與文美玲等[17]的研究相比，有效率基本持平，但在中位總生存期及一年生存率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；與曹燁等[18]的研究相比，本研究有效率更高，不良反應(yīng)的情況則基本符合，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC 方案治療晚期NSCLC 與國(guó)內(nèi)其他文獻(xiàn)相比，具有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。

由于受精力及時(shí)間限制，本研究樣本量不足，日后的研究可增加樣本量，如條件允許，可進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合DC 方案對(duì)晚期NSCLC 的療效，并行腫瘤標(biāo)志物、CT 等檢查以對(duì)比療效[19]。

[1]蔡建英.培美曲塞二鈉聯(lián)合卡珀治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（28）：53-54.

[2]高翔，茆勇，華東.晚期NSCLC 組織中RRM1 表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2012，52（18）：42-43.

[3]余婷婷，徐細(xì)明，陳彪.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及安全性的Meta 分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志·電子版，2013，7（9）：3943-3945.

[4]羅興洪，趙巖，錢海波，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療肺癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2014，23（13）：1525-1531.

[5]陳建華，羅永忠，周文偉，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合卡鉑與依托泊苷治療晚期小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2013，17（5）：26-28.

[6]Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al.Multi-institutional randomized phase Ⅱtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（12）：2237-2246.

[7]彭艷芝，張國(guó)棟.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華全科醫(yī)師雜志，2013，12（4）：298-299.

[8]周媛，時(shí)秀菊，馬霞.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察及護(hù)理[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（22）：38-40.

[9]Cui R，Ohashi R，Takahashi F，et al.Signal transduction mediated by endostatin directly modulates cellular function of lung cancer cells in vitro[J].Cancer Sci，2007，98（6）：830-837.

[10]涂建仁，黃淑娟，王美鑑.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床療效[J].實(shí)用癌癥雜志，2014，29（12）：1592-1594.

[11]劉敏，溫成泉，高蕾，等.非小細(xì)胞肺癌幾種化療方案的藥物流行病學(xué)分析[J].中國(guó)醫(yī)刊，49（9）：83-85.

[12]凌大軍，石建，許利軍，等.多西紫杉醇聯(lián)合消癌平注射液二線治療晚期NSCLC 的效果分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，11（4），56-58.

[13]張旭東，董昱，米坤.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP 方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Meta 分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2014，35（4）：645-650.

[14]付蕾，樊青霞，王留興.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤，2012，32（1）：60-64.

[15]黃健飛，郭宇.消癌平片對(duì)胃癌根治術(shù)患者化療期間急性不良反應(yīng)的抑制作用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（2）：320.

[16]楊新華.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（22）：140-141，143.

[17]文美玲，李寶秀，梁慶模.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及心血管毒性[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2009，17（7）：551-554.

[18]曹燁，王志強(qiáng)，郭穎.國(guó)產(chǎn)多西紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].癌癥，2006，25（8）：999-1002.

[19]陳潔，茍淑萍，欒文革.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效及對(duì)VEGF、HIF-1α、腫瘤標(biāo)志物的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（21）：1778-1780.