恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎療效評價(jià)

袁飛遠(yuǎn)

（四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川 西昌 615000）

恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎療效評價(jià)

袁飛遠(yuǎn)

（四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川 西昌 615000）

目的 探討恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（HBVGN）的臨床療效并評價(jià)其安全性。方法 選擇收治的HBVGN患者58例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各29例。對照組予恩替卡韋聯(lián)合醋酸潑尼松龍，觀察組予恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯。結(jié)果 對照組患者治療總有效率為89.65%，高于對照組的75.86%（P＜0.05）。兩組患者 HBV-DNA水平較治療前均明顯下降（P＜0.05），但組間未見顯著性差異（P＞0.05）。治療后兩組患者24 h尿蛋白及血肌酐較前均有明顯下降，且觀察組下降程度較對照組明顯（P＜0.05）。治療后兩組患者白蛋白較前明顯上升，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶較前明顯下降（P＜0.05），而治療后兩組上述指標(biāo)間未見明顯差異（P＞0.05）。兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率間未見明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療HBVGN療效確切，且安全性良好。

恩替卡韋；嗎替麥考酚酯；乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎；臨床療效；安全性

乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性腎炎（HBVGN）是HBV直接或間接侵入人體，產(chǎn)生大量乙型肝炎病毒表面抗原免疫復(fù)合物沉積并吸附在腎小球內(nèi)而誘發(fā)的腎小球腎炎，是常見的繼發(fā)性腎小球疾病[1]。目前尚無有效的治療手段，臨床治療難度較大。現(xiàn)行的治療方案治療以抗病毒基礎(chǔ)上行免疫抑制治療為原則，以減少免疫復(fù)合物對腎小球的損害[2]。恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物，是目前抗HBV的一線用藥，具有抗病毒作用確切、耐藥率較低的特點(diǎn)[3]。嗎替麥考酚酯為免疫抑制劑，能特異性地抑制淋巴細(xì)胞嘌呤代謝途徑，因而具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用[4]。筆者觀察了恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療HBVGN的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年3月至2015年3月收治的HBVGN患者58例，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：有HBV感染的血清學(xué)證據(jù)，未作腎活檢者需具備HBeAg或HBeAb或HBcAb-IgM或HBV-DNA陽性；患腎小球腎炎并可除外狼瘡性腎炎等其他繼發(fā)性腎小球疾?。槐憩F(xiàn)為腎病綜合征者必須腎活檢腎切片上找到HBV抗原。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝硬化及肝癌；合并其他原因引起的腎小球損害；藥物過敏；妊娠期及哺乳期婦女。所有患者均簽署知情同意書，試驗(yàn)內(nèi)容經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各29例。對照組中，男19例，女10例；年齡21～53歲，平均（42.53± 5.63）歲。觀察組中，男 21例，女 8例；年齡 22～61歲，平均（44.87±8.13）歲。兩組患者基線資料呈正態(tài)分布，經(jīng)統(tǒng)計(jì)未見顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)對癥治療。對照組加用恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格為每片0.5 mg）口服，每日1片，療程6個(gè)月；同時(shí)口服醋酸潑尼松片（新鄉(xiāng)市新輝藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021534，規(guī)格為每片5 mg），每日以1 mg／kg劑量頓服，4～8周后開始減量，每周減為原劑量的1／5，直至停藥；口服激素期間，同時(shí)給予奧美拉唑腸溶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19980124，規(guī)格為每片20 mg）口服，每日2次，每次1片，阿法骨化醇片（日本TEIJIN PHARMA LIMITED，注冊證號 H20100370，規(guī)格為每片 1.0 μg）每日1片。為預(yù)防激素副作用的藥物，與激素同用同停。觀察組口服恩替卡韋方法同對照組，同時(shí)聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20031240，規(guī)格為每粒0.25 g）1.0 g／d(體重＜50 kg)或1.5 g／d(體重＞50 kg)，分2次空腹口服，療程為6個(gè)月。治療過程中定期監(jiān)測肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

療效評價(jià)：顯效，臨床癥狀消失，尿常規(guī)正常或24 h尿蛋白定量正常(＜0.3 g／d)，腎功能穩(wěn)定，血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白正常，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；有效，臨床癥狀減輕，血白蛋白上升至32 g／L，尿蛋白減少或24 h尿蛋白定量較治療前下降＞50%，血清HBV-DNA定量下降＞2log10但未降至正常范圍；無效，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無改善或加重者。前兩者合計(jì)為總有效。觀察指標(biāo)：病毒活動指標(biāo)HBV-DNA；24 h尿蛋白、血肌酐（Cr）；白蛋白（ALB）、ALT、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；治療過程中藥品不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。治療過程中，對照組出現(xiàn)1例精神亢奮癥狀，2例糞便隱血陽性，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.34%。觀察組出現(xiàn)2例腹瀉癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.91%。上述患者經(jīng)加強(qiáng)對癥處理后癥狀均明顯改善，無嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率間未見明顯差異（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=29]

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前相比， P＜0.05；與對照組治療后相比， P＜0.05。

指標(biāo) 對照組 觀察組HBV-DNA 24 h尿蛋白（g／L）Cr（ mol／L）ALB（g／L）ALT（U／L）AST（U／L）治療前（3.13±0.56）×1074.35±1.13 90.23±23.51 22.35±5.36 174.31±33.06 87.39±13.28治療后（0.83±0.27）×1032.35±1.05 60.08±13.38 34.81±7.74 53.26±10.27 43.29±9.93治療前（3.34±0.74）×1074.54±1.02 91.34±24.54 21.86±6.18 168.52±26.87 79.41±14.21治療后（0.85±0.31）×1031.13±0.71 43.81±10.25 35.03±6.58 48.57±10.41 44.26±11.54

3 討論

在涼山彝族地區(qū)，HBV感染患者較多。HBVGN是臨床較常見的繼發(fā)性腎小球疾病，主要系HBV感染機(jī)體后，引起機(jī)體免疫反應(yīng)，形成抗原抗體免疫復(fù)合物，包括原位免疫復(fù)合物及循環(huán)免疫復(fù)合物，兩者均可在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下、系膜區(qū)及足細(xì)胞下沉積，引起腎臟固有細(xì)胞的損傷，繼而引起一系列的腎臟疾病[6-7]。

恩替卡韋具有極強(qiáng)的抗肝炎病毒能力，對病毒DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈及正鏈的延長均有作用。其半衰期為14～15 h，且長期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率極低(5年累計(jì)耐藥率為1.2%)[8]。與傳統(tǒng)拉米夫定等抗HBV藥物相比，恩替卡韋優(yōu)勢明顯。在抑制免疫復(fù)合物沉積方面，以往有人試用糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等藥物治療，但療效均不理想。多數(shù)學(xué)者指出，激素在治療過程中可延緩宿主對HBV的清除能力，HBV-DNA復(fù)制增多，有誘發(fā)HBV再激活或乙型肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而環(huán)磷酰胺和其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤等具有較強(qiáng)肝毒性，患者常不能耐受[9]。

嗎替麥考酚酯是新型免疫抑制劑，在體內(nèi)能快速水解為麥考酚酸(MPA)，MPA主要通過可逆、非競爭性地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑的關(guān)鍵限速酶，即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(MPDH)，而對鳥嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑無影響，故僅對淋巴細(xì)胞DNA和RNA的合成起到抑制作用，對其他細(xì)胞尤其是肝、骨髓細(xì)胞的影響甚微。此外，嗎替麥考酚酯具有良好的口服利用度，療效窗口寬且肝腎功能損害等不良反應(yīng)較小，長期居家治療的患者易于接受[10]。與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，由于其免疫抑制強(qiáng)度稍弱，對HBVGN患者而言，在抑制免疫復(fù)合物沉積的同時(shí)，對HBV復(fù)燃的影響較小，因而聯(lián)合抗病毒治療對HBVGN患者尤為合適。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對照組明顯升高（P＜0.05）；兩組患者HBV-DNA較治療前均明顯下降（P＜0.05），但組間未見顯著性差異（P＞0.05），表明小劑量激素及嗎替麥考酚酯對HBV病毒的復(fù)制影響差異不明顯；治療后兩組患者24 h尿蛋白及Cr較前均明顯下降，且觀察組下降程度較對照組明顯（P＜0.05），表明嗎替麥考酚酯清除免疫復(fù)合物能力較小劑量激素效果更佳；治療后兩組患者ALB較前明顯上升，ALT及AST較前明顯下降（P＜0.05），而治療后兩組上述指標(biāo)間未見明顯差異（P＞0.05），表明嗎替麥考酚酯對患者肝功能影響程度有限，且兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率間未見明顯差異（P＞0.05），表明安全性良好。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療HBVGN療效確切且安全性良好，具有一定的臨床推廣價(jià)值。但本組資料樣本量較小，抽樣誤差無法避免，擴(kuò)大觀察樣本及進(jìn)一步了解藥物間聯(lián)合作用是下一步研究方向。

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The Clinical Curative Effect of Entecavir Combined with Mycophenolate Mofetil in Treating Hepatitis B Virus Associated Glomerulonephritis

Yuan Feiyuan
（The First People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture，Xichang，Sichuan，China 615000）

Objective To investigate the clinical curative effect of entecavir combined with mycophenolate mofetil on hepatitis B virus associated glomerulonephritis.Methods 58 cases of patients diagnosed HBVGN were randomly divided in to the control group(n=29) and the observation group(n=29)，the control group was given a grant for entecavir combined with prednisolone acetate，the observation group received entecavir combined with mycophenolate mofetil.Results The total effective rate was 89.65% in the observation group，which was significantly higher than 75.86% in the control group(P＜0.05).The HBV-DNA of the two groups were significantly lower than before treatment(P＜0.05)，but there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).24 h urine protein and serum creatinine were significantly decreased in the two groups after treatment，and the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).After treatment，the ALB of the two groups were significantly higher than before，and ALT and AST were significantly decreased(P＜0.05)，but there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse drug reactions(P＞0.05).Conclusion The efficacy of Entecavir combined with mycophenolate mofetil in treating HBVGN is exact with good safety.

entecavir；mycophenolate mofetil；hepatitis B virus associated glomerulonephritis；clinical efficacy；safety

R969.4；R978.7；R979.5

A

1006-4931(2015)17-0033-02

2015-03-13)