頭孢拉定緩釋制劑的制備及釋放特征研究

虢紅梅，楊建林

（1.陜西新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)中心，陜西 西安 710015； 2.寧夏回族自治區(qū)西吉縣人民醫(yī)院，寧夏 固原 756299）

頭孢拉定緩釋制劑的制備及釋放特征研究

虢紅梅1，楊建林2

（1.陜西新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)中心，陜西 西安 710015； 2.寧夏回族自治區(qū)西吉縣人民醫(yī)院，寧夏 固原 756299）

目的 頭孢拉定為第1代半合成頭孢菌素，為了滿足臨床特殊用途，進(jìn)行緩釋片的研究。方法 采用羥丙甲纖維素（HPMC）、丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)等緩釋材料制備頭孢拉定緩釋制劑，并考察丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)含量、劑型、釋放介質(zhì)等對(duì)體外累積釋放率的影響。結(jié)果 頭孢拉定緩釋片體外釋藥測(cè)定結(jié)果符合緩釋制劑要求。結(jié)論 頭孢拉定緩釋片與Higuchi方程擬合較好（在pH=1.2人工胃液中線性回歸系數(shù)為0.988 7，在pH=7.4人工腸液中為0.993 5），是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)過(guò)程。

頭孢拉定；緩釋片；Higuchi方程

頭孢拉定[1]為第1代口服頭孢菌素類抗菌藥物，臨床應(yīng)用廣泛，療效確切。市售品大多為普通膠囊和普通片劑，需頻繁給藥，患者順應(yīng)性較差。與普通制劑比較，緩釋制劑[2]可減少給藥頻率，能顯著增加患者的順應(yīng)性和療效。本研究中采用羥丙甲纖維素(HPMC)和丙烯酸樹(shù)脂等高分子材料作為骨架材料[3-5]，制備了頭孢拉定的緩釋制劑，并研究其釋放特征?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

RCZ-8M型溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)）；Varian 50 Conc型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（美國(guó)）。頭孢拉定（原料藥，批號(hào)為20140812，浙江昂利康制藥有限公司）；頭孢拉定普通膠囊（批號(hào)為201400607，廣州白云山制藥股份有限公司）；硬脂酸鎂、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、鹽酸、乳糖、無(wú)水乙醇，均為分析純；羥丙基甲基纖維素(HPMC，K15M)、丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)均由實(shí)驗(yàn)室提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 緩釋制劑的制備

取頭孢拉定、HPMC（K15M）、乳糖等輔料過(guò)100目篩，備用；用乙醇-水將丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)溶解，將所得混合溶液與混合均勻的主藥及輔料制成軟材，過(guò)20目不銹鋼篩網(wǎng)制粒，55℃干燥，用18目篩整粒；將硬脂酸鎂與上述顆?；旌暇鶆?，即得緩釋顆粒，制成膠囊劑或片劑。

2.2 不同介質(zhì)中的最大吸收波長(zhǎng)及標(biāo)準(zhǔn)曲線

分別在人工胃液（pH=1.2的鹽酸溶液）、人工腸液(pH=7.4磷酸鹽緩沖液)中配制適宜質(zhì)量濃度的頭孢拉定溶液，在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，色譜圖見(jiàn)圖1?？梢?jiàn)，頭孢拉定的最大吸收波長(zhǎng)在人工液中為257 nm，在人工腸液中為262 nm，標(biāo)準(zhǔn)曲線分別為 C=55.184 A-0.283 4（r=0.999 9），C=46.656 A+ 0.325 5（r=0.999 9），表明頭孢拉定質(zhì)量濃度在 10～50 μg／mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

圖1 頭孢拉定紫外吸收光譜圖

2.3 體外釋放試驗(yàn)

根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅩD釋放度測(cè)定方法[6]，采用轉(zhuǎn)籃法，以經(jīng)脫氣處理的溶液900 mL為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r／min，定時(shí)分別吸取溶液5 mL，用微孔濾膜濾過(guò)，并及時(shí)補(bǔ)充同溫、同體積的溶出介質(zhì)，稀釋至線性范圍內(nèi)。采用分光光度法測(cè)定吸光度，計(jì)算其不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率，并繪制出釋藥速率曲線。

2.4 頭孢拉定膠囊的體外釋放曲線

由圖2可見(jiàn)，頭孢拉定膠囊在人工胃液和人工腸液中的釋放呈快速釋放的特征，10 min時(shí)累積釋放量已超過(guò)40%，20 min后已達(dá)90%以上。表明普通頭孢拉定膠囊可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到一定濃度，但是樣可能會(huì)對(duì)人體造成一定的副作用，其半衰期較短，易代謝，需持續(xù)給藥。

圖2 頭孢拉定膠囊在人工胃液和人工腸液中的釋放曲線

2.5 緩釋制劑釋放度影響因素試驗(yàn)

丙烯酸樹(shù)脂含量：由圖3可見(jiàn)，丙烯酸樹(shù)脂含量對(duì)膠囊劑的釋放速率有一定的影響，但不影響片劑的釋放度，故選定5%的丙烯酸樹(shù)脂。

圖3 丙烯酸樹(shù)脂含量對(duì)不同劑型釋放度的影響

劑型：由圖4可見(jiàn)，膠囊劑在最初2 h內(nèi)釋放率達(dá)60%以上，在12 h釋放量達(dá)75%；片劑在最初2 h內(nèi)釋放率不超過(guò)30%，最后達(dá)75%。片劑釋放率隨時(shí)間遞增，符合緩釋的特征。故選擇片劑作為頭孢拉定緩釋制劑的合理劑型。

釋放介質(zhì)：根據(jù)《中國(guó)藥典》的釋放度規(guī)定：最初0～2 h，累積釋放率不超過(guò)30%，用于考察藥物是否有突釋；中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約為50%，用于確定釋藥特征；最后的取樣點(diǎn)，累計(jì)釋放率大于75%，用于考察釋藥量是否基本完全。頭孢拉定緩釋片在人工胃液和人工腸液中的釋放曲線見(jiàn)圖5，其釋藥特征符合藥典規(guī)定，達(dá)到了緩釋的要求。

圖4 頭孢拉定膠囊劑和片劑在人工胃液中的釋放曲線

圖5 頭孢拉定緩釋片在人工胃液和人工腸液中的釋放曲線

2.6 不同釋放介質(zhì)中頭孢拉定緩釋片的釋放曲線擬合結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 頭孢拉定緩釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線擬合

3 討論

藥物從親水凝膠骨架中的釋放一般有兩種機(jī)制，即藥物擴(kuò)散和凝膠骨架溶蝕。Higuchi方程是基于Fick擴(kuò)散定律基礎(chǔ)上得出的藥物累積釋放百分率與釋放時(shí)間的平方根呈直線關(guān)系。由表1可見(jiàn)，相關(guān)系數(shù) R2越接近1，說(shuō)明擬合效果越好。頭孢拉定緩釋片在人工胃液中和人工腸液中的釋放曲線均與Higuchi方程擬合最好。由Ritger-Peppas方程：Mt／M∞=K tn，得到本試驗(yàn)的 n為0.730 9，介于0.45與0.89之間，表明藥物的釋放為混合型擴(kuò)散機(jī)制[7-8]，實(shí)際上親水凝膠骨架的釋藥過(guò)程是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)過(guò)程[9-10]。

普通頭孢拉定膠囊劑釋放快，容易代謝，因此有必要研究頭孢拉定緩釋制劑；丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)的含量對(duì)膠囊劑的影響較大，對(duì)片劑無(wú)顯著影響；頭孢拉定片劑比膠囊緩釋效果好。頭孢拉定緩釋片在人工胃液和人工腸液中的釋放符合Higuchi方程，是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)過(guò)程。

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Study on Preparation of Cefradine Sustain-release Tablet

Guo Hongmei1，Yang Jianlin2
（1.Shaanxi Pharmaceutical Development Center，Xi′an，Shaanxi，China 710015; 2.Xiji County People′s Hospital，Guyuan，Ningxia，China 756299）

Objective Cefradine is the first generation of half synthetic cephalosporin.To study the cefradine sustain-release tablet for specific usage in the clinic.Methods Sustained-release materials，such as HPMC and EudragitⅡ were adopted to prepare the cefradine sustained-release dosage forms，and the effects of acrylic resin content，dosage forms and release medium on the cumulative drug release were studied.Results The cefradine sustained-release tablets met the requirements of sustained-release.Conclusion The cefradine sustained-release tablets fit well with the Higuchi equation (pH=1.2，R2=0.988 7，pH=7.4，R2=0.994 3)，which is a comprehensive process of skeleton dissolution and drug diffusion.

cefradine;sustained-release tablets;Higuchi equation

TQ460；R978.1+.1；R927.11

A

1006-4931(2015)17-0023-03

2015-01-07；

2015-03-02)