全反式維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效觀察

黎民君，郭麗堃，陳利媚，馮思瓊

(梅州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 梅州 514000)

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全反式維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效觀察

黎民君※，郭麗堃，陳利媚，馮思瓊

(梅州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 梅州 514000)

摘要：目的探討全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初治成人急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效。方法選擇2005年6月至2011年6月梅州市人民醫(yī)院收治的初治成人急性早幼粒細(xì)胞白血病患者92例作為研究對象。按照治療方法不同分為兩組。觀察組(46例)采用全反式維甲酸和三氧化二砷治療，對照組(46例)僅采用全反式維甲酸治療，對兩組患者誘導(dǎo)緩解治療間相關(guān)指標(biāo)及相關(guān)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果觀察組和對照組誘導(dǎo)緩解期間相關(guān)指標(biāo)完全緩解(CR)率、達(dá)CR時間、白細(xì)胞峰值、早期病死率、感染率及誘導(dǎo)治療結(jié)束早幼粒細(xì)胞性白血病(PML)/維A酸受體(RAR)α融合基因轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行比較，除早期病死率、感染率外，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；所有患者跟蹤隨訪2年，觀察組和對照組復(fù)發(fā)率、無病生存率、1年生存率及2年生存率比較，除1年生存率外，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論聯(lián)合全反式維甲酸及三氧化二砷聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療方案可以明顯降低復(fù)發(fā)率、提高CR率及長期生存率。

關(guān)鍵詞：早幼粒細(xì)胞白血??；全反式維甲酸；三氧化二砷

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓性白血病一個特殊亞型，具有出凝血功能異常及異常早幼粒細(xì)胞增多(占非紅系30%以上)等特征分子生物學(xué)在細(xì)胞遺傳學(xué)上可以檢測到患者第15號染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病基因與第17號染色體上的維甲酸受體α基因融合[1]。

目前，全反式維甲酸和三氧化二砷的優(yōu)化組合使急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效取得突破性進(jìn)展[2]。本研究主要探討全反式維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合化療治療初治成人急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2005年6月至2011年6月梅州市人民醫(yī)院收治的初治成人急性早幼粒細(xì)胞白血病患者92例。所有患者均經(jīng)細(xì)胞化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型等檢查確診，均符合成人急性早幼粒細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以上；完成誘導(dǎo)緩解化療1個療程以上；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎功能不全；處于妊娠或哺乳期的女性患者；要求放棄治療者。上述患者按照治療方法的不同分為兩組：觀察組46例，男26例、女20例，年齡18~76歲，平均(32.1±3.8)歲；對照組46例，男22例、女24例，年齡18~79歲，平均(33.6±4.5)歲。所有患者均知情同意進(jìn)行化療治療，并簽屬知情同意書。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05)，具有均衡性。見表1。

表1　兩組急性早幼粒細(xì)胞白血病患者一般資料的比較　±s)

觀察組：采用全反式維甲酸和三氧化二砷進(jìn)行治療；對照組:采用全反式維甲酸進(jìn)行治療；PML-RARα:早幼粒細(xì)胞性白血病/維A酸受體α

1.2治療方法觀察組：采用全反式維甲酸(山東良福制藥有限公司生產(chǎn),批號：120101)和三氧化二砷(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號：20000705)治療，全反式維甲酸40 mg/d，每日2次，口服；同時給予三氧化二砷10 mg/d，靜脈滴注；根據(jù)患者外周血白細(xì)胞計數(shù)、維甲酸綜合征及肝功能變化等情況調(diào)整兩藥的劑量，直至完全緩解。對照組：采用全反式維甲酸進(jìn)行治療，45 m2/d，每日3次口服。所有患者誘導(dǎo)緩解治療后給予蒽環(huán)類藥物為主的鞏固化療2~3個療程,每個療程間隔3周，接著進(jìn)入維持治療階段。維持治療方案是全反式維甲酸、三氧化二砷及蒽環(huán)類為主的化療交替進(jìn)行治療。治療期間及時補(bǔ)充新鮮血漿、血小板，并適當(dāng)給予小劑量肝素進(jìn)行抗凝治療等對癥支持措施。所有患者主要采用門診復(fù)查或電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期2013年8月1日，隨訪患者骨髓像、血常規(guī)、早幼粒細(xì)胞性白血病/維A酸受體(promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor A,PML/RAR)α融合基因轉(zhuǎn)陰率及生存等情況。PML/RARα融合基因采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶反應(yīng)進(jìn)行測定。

1.3觀察指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：骨髓原粒+早幼?！?0%者；骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞為5%~20%，積極治療1個療程仍未達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)標(biāo)準(zhǔn)者；骨髓外白血病細(xì)胞浸潤者[4]。早期死亡判斷標(biāo)準(zhǔn)：指確診后30 d內(nèi)死亡[5]。CR的診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞；血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板均在正常范圍[6]。原粒+早幼粒≤5%，紅系及巨核細(xì)胞系正常。

2結(jié)果

2.1兩組患者誘導(dǎo)緩解治療間相關(guān)指標(biāo)的比較觀察組CR率、PML-RARα轉(zhuǎn)陰率高于對照組，達(dá)CR時間、白細(xì)胞峰值小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的早期病死率、感染率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組急性早幼粒細(xì)胞白血病患者誘導(dǎo)緩解治療期間相關(guān)指標(biāo)的比較

觀察組：采用全反式維甲酸和三氧化二砷進(jìn)行治療；對照組:僅采用全反式維甲酸進(jìn)行治療；CR：完全緩解； PML-RARα:早幼粒細(xì)胞性白血病/維A酸受體α;a為χ2值，余為t值

2.2兩組患者相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的比較所有患者跟蹤隨訪2年，觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，無病生存率、2年生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組急性早幼粒細(xì)胞白血病

觀察組：采用全反式維甲酸和三氧化二砷進(jìn)行治療；對照組:僅采用全反式維甲酸進(jìn)行治療

3討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為以骨髓中大量顆粒增多的早幼粒細(xì)胞浸潤；在細(xì)胞遺傳學(xué)上，表現(xiàn)為第17號染色體與第15號染色體相互易位；在臨床上主要是患者并發(fā)凝血功能障礙或有嚴(yán)重出血傾向。臨床上采用誘導(dǎo)分化和凋亡藥物進(jìn)行治療取得滿意的療效[7]。實踐證明，單純采用全反式維甲酸治療，其高白細(xì)胞血癥的發(fā)生率及早期復(fù)發(fā)率均較高，為克服以上缺陷和不足，學(xué)者們作了大量的研究，試圖將全反式維甲酸與其他藥物聯(lián)合進(jìn)行治療。其中三氧化二砷(砒霜)就是一個代表。經(jīng)過多中心的研究證明，全反式維甲酸及三氧化二砷聯(lián)合治療早幼粒細(xì)胞白血病CR率達(dá)85%[8]。有學(xué)者通過建立小鼠模型發(fā)現(xiàn)，低濃度三氧化二砷主要誘導(dǎo)分化，高濃度則誘導(dǎo)凋亡，其主要機(jī)制是通過降解PML/RARα融合蛋白發(fā)揮作用，兩者聯(lián)合治療具有協(xié)同作用[9]。

本研究通過對初治成人急性早幼粒細(xì)胞白血病進(jìn)行深入研究，結(jié)果顯示，CR率達(dá)86.96%，既明顯縮短達(dá)到CR的時間，又有效控制白細(xì)胞升高的峰值。PML/RARα轉(zhuǎn)陰率也明顯提高。采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對PML/RARα融合基因進(jìn)行檢測，對判斷病情、預(yù)測復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義[10]。本研究動態(tài)對PML/RARα融合基因進(jìn)行監(jiān)測，對于陰轉(zhuǎn)陽的患者及時進(jìn)行強(qiáng)化治療，能夠有效控制患者病情的發(fā)展。本研究進(jìn)一步通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者的1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而2年生存率顯著高于對照組，提示聯(lián)合用藥對患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，遠(yuǎn)期療效顯著，與相關(guān)研究結(jié)果一致[11-12]。

綜上所述，全反式維甲酸及三氧化二砷聯(lián)合治療早幼粒細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解方案可以明顯降低復(fù)發(fā)率、提高CR率及長期生存率。

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Observation on the Curative Effect of All-trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Chemotherapy for Acute Promyelocytic LeukemiaLIMin-jun,GUOLi-kun,CHENLi-mei,FENGSi-qiong.(DepartmentofHematology,MeizhouPeople′sHospital,Meizhou514000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the curative effect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide chemotherapy for acute promyelocytic leukemia.MethodsA total of 92 patients with first adult acute promyelocytic leukemia admitted in Meizhou People′s Hospital from Jun.2005 to Jun.2011 were selected as research objects,and divided into the observation group and the control group according to different methods of treatment,patients in observation group(46 cases) were treated by all-trans retinoic acid and arsenic trioxide,while patients in control group(46 cases) were only treated by all-trans retinoic acid.Related indexes during induced remission period and prognostic indicators of the two groups were compared.ResultsAmong the related indicators of the two groups during induced remission period:complete remission (CR) rate,time of CR,WBC peak value,early mortality rate,infection rate and PML/RARα overcast rate, except for early mortality and infection rates,differences of the other indicators between the two groups were statistically significant(P<0.05);during the 2-year follow-up of all the patients,among the recurrence rate,disease-free survival rate,1-year survival rate,2-year survival rate,except for 1-year survival rate,differences of the other rates were statistically significant(P<0.05).ConclusionAll-trans retinoic acid and arsenic trioxide chemotherapy for acute promyelocytic leukemia can significantly reduce the recurrence rate,improve the CR rate and long-term survival rate.

Key words:Acute promyelocytic leukemia; All-trans retinoic acid; Arsenic trioxide

收稿日期：2013-10-24修回日期：2014-03-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.070

中圖分類號：R733.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號:1006-2084(2015)02-0365-02