初診2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療前后海馬區(qū)NAA／Cr、Cho／Cr的變化

章 容，戴 武，張 繼，王 松，廖芳芳，葉 軍，曹永紅，劉 燕，汪運(yùn)生，張?zhí)K皖，匡 蕾，鄒玲玲

初診2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療前后海馬區(qū)NAA／Cr、Cho／Cr的變化

章 容1，戴 武1，張 繼2，王 松2，廖芳芳3，葉 軍1，曹永紅1，劉 燕1，汪運(yùn)生1，張?zhí)K皖1，匡 蕾1，鄒玲玲1

摘要目的 研究初診2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療前后海馬區(qū)N－乙酰天門冬氨酸復(fù)合物（NAA）／肌酸（Cr）、膽堿復(fù)合物（Cho）／Cr的變化。方法 氫質(zhì)子磁共振波譜（1HMRS）檢測(cè)30例初診2型糖尿病患者雙側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr、Cho／Cr，同時(shí)檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、三酰甘油（TG）、膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和HOMA-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。胰島素泵強(qiáng)化降糖10～14 d，血糖達(dá)標(biāo)后復(fù)查上述指標(biāo)予以對(duì)比。結(jié)果 胰島素強(qiáng)化治療后，患者FPG、2 hPG、TG、CHO、LDL、HOMA-IR水平降低（P＜0.05，P＜0.01），HOMA-β水平升高（P＜0.05）；左右側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr升高（P＜0.05），右側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr降低（P＜0.05），左側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NAA／Cr、Cho／Cr與血糖、HOMA-β、HOMA-IR有一定相關(guān)性。結(jié)論 胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病，可改善患者血糖、血脂，同時(shí)可升高雙側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr、降低右側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr，其機(jī)制可能與血糖降低、胰島素分泌增加、胰島素抵抗改善有關(guān)。

關(guān)鍵詞磁共振波譜；2型糖尿?。灰葝u素強(qiáng)化；海馬

2015－01－19接收

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院（合肥市第二人民醫(yī)院）1內(nèi)分泌科、2磁共振室、3院感科，合肥 230011

戴 武，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：daiwuhf＠126．com

2型糖尿病患者存在學(xué)習(xí)、記憶減退等認(rèn)知損害［1］，而海馬與人類學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)密切相關(guān)，主管人類的近期記憶［2］。因此研究海馬的功能對(duì)于闡明糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的原因十分重要，但是對(duì)活體海馬的研究一直缺乏有效方法。目前可利用氫質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）測(cè)定海馬部位的代謝化合物［3］，如N-乙酰天門冬氨酸復(fù)合物（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿復(fù)合物（choline compound，Cho）與肌酸（creatine，Cr）等，無(wú)創(chuàng)性和無(wú)輻射性。研究［4］表明

胰島素影響認(rèn)知功能，目前關(guān)于胰島素治療，特別是胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者海馬神經(jīng)生化指標(biāo)變化的影響鮮有報(bào)道。該研究采用1H-MRS評(píng)估胰島素強(qiáng)化治療前后初診2型糖尿病患者海馬區(qū)NAA／Cr、Cho／Cr的變化，并闡明其與血糖、血脂水平和胰島素的相關(guān)性。

1 材料與方法

1．1 病例資料 選取2013年1月～2014年6月在合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診2型糖尿病患者30例，其中男16例，女14例；年齡37～59 （46.93±6.13）歲；均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。入選患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥11.1 mmol／L和（或）餐后2 h血糖（2 hour postprandial glucose，2 h PG）≥16.7 mmol／L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）≥9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已服用降糖、降脂藥物；②服用改善認(rèn)知及抗抑郁和抗精神病藥物；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎芨腥?、創(chuàng)傷、酮癥酸中毒、高血糖高滲等應(yīng)激狀態(tài)；⑤嚴(yán)重心、肝、腎疾??；⑥腫瘤、結(jié)核等消耗性疾?。虎呒谞钕俟δ苤笜?biāo)異常；⑧酒精和（或）藥物依賴史；⑨體內(nèi)安裝金屬材料不能接受磁共振檢查。經(jīng)患者知情同意和醫(yī)院倫理道德委員會(huì)同意。

1．2 方法 所有受試者試驗(yàn)前1 d實(shí)行糖尿病飲食，避免劇烈活動(dòng)，禁止吸煙和飲用興奮性飲料。入組次日檢測(cè)FPG、2 h PG、HbAlc、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHO）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），計(jì)算HOMA-β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-beta cell function index，HOMA-β）和HOMA-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-insulin resistance index，HOMAIR）。HOMA-β＝20×FINS／（FPG-3.5）；HOMA-IR ＝FPG×FINS／22．5。1H-MRS（德國(guó)西門子高場(chǎng)強(qiáng)1.5 T超導(dǎo)磁共振）檢測(cè)雙側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr、Cho／Cr。采用門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司），經(jīng)胰島素泵（美國(guó)MinMed 712）皮下持續(xù)輸注強(qiáng)化治療10 ～14 d，使FPG＜6.1 mmol／L、2 h PG＜7.8 mmol／L。血糖達(dá)標(biāo)后停用胰島素，隔天復(fù)查FPG、2 h PG、FINS、TG、CHO、LDL、HDL，計(jì)算HOMA-β、HOMAIR。1H-MRS復(fù)測(cè)NAA／Cr、Cho／Cr，并與治療前相比較。同期用1H-MRS檢測(cè)健康體檢者16例作為健康對(duì)照組，其中男8例，女8例；年齡40～55（45.81 ±5.64）歲。

1．3 成像方法和技術(shù) 研究對(duì)象靜息15 min，擺好掃描位置，1H-MRS檢查：①常規(guī)掃描：應(yīng)用SE序列行頭顱磁共振掃描。常規(guī)掃描用于1H-MRS采集的定位，同時(shí)除外所選對(duì)象中有腦積水、腦梗塞、顱內(nèi)腫瘤等病變。②1H-MRS采集技術(shù)參數(shù)：自動(dòng)預(yù)掃描程序完成增益調(diào)節(jié)、勻場(chǎng)、水抑制和無(wú)水抑制掃描。磁共振掃描儀自帶軟件自動(dòng)完成基線校準(zhǔn)、信號(hào)磁共振掃描儀自帶軟件自動(dòng)完成基線校準(zhǔn)、信號(hào)平均、代謝物識(shí)別、各代謝物波峰值計(jì)算。見(jiàn)圖1。各代謝物的化學(xué)頻移位置：NAA 2.0 ppm、Cho 3.2 ppm、Cr 3.0 ppm，以Cr為內(nèi)參照計(jì)算各代謝物的相對(duì)濃度。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20．0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示；部分?jǐn)?shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)指標(biāo)采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析。

2 結(jié)果

2．1 胰島素強(qiáng)化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR結(jié)果比較 胰島素強(qiáng)化治療后，F(xiàn)PG、2 h PG明顯降低（P＜0.01），TG、CHO、LDL、HOMAIR降低（P＜0.05），HOMA-β較治療前明顯升高（P ＜0.05），HDL有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2．2 健康對(duì)照組和胰島素強(qiáng)化治療前后海馬區(qū)磁共振波譜值比較 初診2型糖尿病患者與健康對(duì)照組相比，左右側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr明顯降低（P＜0.01），Cho／Cr明顯升高（P＜0.05）；與治療前相比，胰島素強(qiáng)化治療后左右側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr明顯升高（P＜0.05），右側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr降低（P＜

0.05），左側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr雖呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1　胰島素強(qiáng)化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR比較（±s）

表1　胰島素強(qiáng)化治療前后血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR比較（±s）

與治療前比較：*P＜0.05，**P＜0.01

項(xiàng)目　　胰島素治療前　　胰島素治療后　t值10．652 2 h PG（mmol／L）　22．58±2．95　7．02±0．61**　11．103 TG（mmol／L）　2．48±1．02　2．13±1．24*　6．528 CHO（mmol／L）　4．58±0．75　4．09±0．80*　5．249 LDL（mmol／L）　2．70±0．78　2．07±0．68*　6．324 HDL（mmol／L）　1．05±0．32　0．98±1．19　1．979 HOMA-β　37．72±8．94　98．68±10．60*　4．980 HOMA-IR　9．97±1．61　4．12±0．85*FBG（mmol／L）　13．75±1．86　5．20±0．52**4．542

表2　海馬區(qū)磁共振波譜值比較（±s）

表2　海馬區(qū)磁共振波譜值比較（±s）

與健康對(duì)照組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與治療前比較：△P ＜0.05

項(xiàng)目　　健康對(duì)照組　　胰島素治療前　胰島素治療后左側(cè)海馬NAA／Cr　1．68±0．75　0．84±0．20**　1．13±0．58△Cho／Cr　0．58±0．18　0．95±0．42*　0．89±0．24右側(cè)海馬NAA／Cr　2．42±0．87　1．41±0．57**　2．12±0．93△Cho／Cr　0．76±0．33　1．13±0．56*　0．90±0．27△

2．3 NAA／Cr、Cho／Cr分別與年齡、血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR的相關(guān)分析 r≥0.7為高度相關(guān)，0.4≤r＜0.7為中度相關(guān)，r＜0.4為低度相關(guān)。NAA／Cr、Cho／Cr與年齡高度相關(guān)，與血糖、HOMA-β、HOMA-IR有一定相關(guān)性，與血脂相關(guān)性較小。見(jiàn)表3。

表3　NAA／Cr、Cho／Cr分別與年齡、血糖、血脂、HOMA-β、HOMA-IR相關(guān)分析

3 討論

本研究檢測(cè)的糖尿病患者海馬區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)為NAA、Cho和Cr。現(xiàn)認(rèn)為NAA主要在神經(jīng)細(xì)胞線粒體內(nèi)合成代謝，可作為神經(jīng)細(xì)胞破壞程度的一種標(biāo)志物，反映神經(jīng)細(xì)胞的密度和完整性；Cho是乙酰膽堿的前體，與情緒、識(shí)別、記憶等行為有關(guān)，破壞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能［5］；Cr主要存在于神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中，是能量代謝的產(chǎn)物，通常不受各種病理狀態(tài)的影響，常被用作與其他代謝物比較的標(biāo)準(zhǔn)［6］。以Cr為參照的NAA／Cr和Cho／Cr比值可很好地反映NAA和Cho的濃度變化。

研究［7］提示糖尿病患者常出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞丟失和損傷，線粒體功能失調(diào)，NAA濃度降低，糖尿病能加速海馬區(qū)的萎縮以及腦的衰老。本研究中初診2型糖尿病患者在治療前左右側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr已顯示降低，提示糖尿病患者在早期海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞可能已有退行性改變或一定程度損害。研究同時(shí)顯示患者海馬區(qū)Cho／Cr升高，可能是腦組織對(duì)乙酰膽堿合成和利用減少的一種適應(yīng)性反應(yīng)。有研究［8］表明認(rèn)知功能損害患者膽堿酯酶活性增強(qiáng)，促使Cho增高以代償膽堿能神經(jīng)細(xì)胞功能及完整性的損害。本研究表明2型糖尿病患者在初診斷時(shí)可能已經(jīng)存在腦功能退化的高風(fēng)險(xiǎn)，故糖尿病患者容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。胰島素強(qiáng)化治療后，左右側(cè)海馬區(qū)NAA／Cr升高，右側(cè)海馬Cho／Cr下降，同時(shí)血糖水平明顯降低，血脂有所改善，胰島素分泌增加以及胰島素抵抗水平下降，提示短期胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病可改善患者血糖、血脂水平，同時(shí)有延緩患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能損害的可能。此外，本研究表明胰島素強(qiáng)化治療后患者左側(cè)海馬區(qū)Cho／Cr下降不明顯，這可能是由于人類絕大多數(shù)為左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球，其血供相對(duì)豐富，如果因高血糖等因素導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，左側(cè)海馬可能相對(duì)右側(cè)海馬更不容易耐受，損傷后更不容易恢復(fù)［9］。

本實(shí)驗(yàn)相關(guān)性分析顯示NAA／Cr、Cho／Cr與年齡、血糖相關(guān)，與相關(guān)研究［10］結(jié)果基本一致。有研究［11］表明糖尿病患者血脂水平升高與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，本研究顯示血脂相關(guān)性較小，可能因?yàn)槿脒x患者均為初診糖尿病，予以胰島素強(qiáng)化治療，隨著血糖降低，脂代謝紊亂同時(shí)得到糾正，長(zhǎng)期高脂血癥對(duì)認(rèn)知功能影響情況有待進(jìn)一步研究。研究［12］提示認(rèn)知功能與高胰島素血癥有關(guān)，本研究顯示NAA／Cr、Cho／Cr與HOMA-β、HOMA-IR有一定相關(guān)性，目前認(rèn)為胰島素不僅是影響能量合成的重要激素，同時(shí)其在腦內(nèi)發(fā)揮著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。胰島素的應(yīng)用對(duì)于胰島素受體分布密集的神經(jīng)細(xì)胞有支持和保護(hù)

作用，但使用不當(dāng)可帶來(lái)高胰島素血癥和低血糖，故也有研究［13］表明使用胰島素有可能加重糖尿病患者的認(rèn)知損害。本研究采用胰島素泵進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，故高胰島素血癥和低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

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Changes of Cho／Cr and NAA／Cr in hippocampus，before and after intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients

Zhang Rong1，Dai Wu1，Zhang Ji2，et al
（1Dept of Endocrinology，2Magnetic Resonance Image Room Hospital，Hefei Hospital Affiliated to Medical University of Anhui．The Second People′s Hospital of Hefei，Hefei 230011）

AbstractObjective Changes in hippocampus N-acetyl aspartic acid compound（NAA）／creatine（Cr），choline compound（Cho）／Cr before and after treatment of intensive insulin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus．Methods Proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）was detected in 30 cases of newly diagnosed type 2 diabetic patients with bilateral hippocampal NAA，Cho and Cr ratio，the simultaneous detection of FPG，2 hPG，HbAlc，TG，CHO，LDL，HDL，HOMA-β and HOMA-IR．Treated with insulin pump intensive 10 ～14 days，the blood glucose level after the review index was compared．Results After intensive insulin therapy，patients with FPG，2 hPG，TG，CHO，LDL，HOMA-IR decreased（P＜0.05，P＜0.01），HOMA-βincreased（P ＜0.05）；the left and right hippocampus NAA／Cr increased（P＜0.05），the right hippocampus Cho／Cr decreased（P＜0.05），left hippocampus Cho／Cr area decreased，but no statistical difference．The relationship between NAA／Cr，Cho／Cr and blood glucose，HOMA-β，HOMA-IR．Conclusion Intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes can improve blood glucose，blood lipids，and elevate NAA／Cr，bilateral hippocampus decreased Cho／Cr on the right side of the hippocampus，and its mechanism may be related to decrease of blood sugar，increase in insulin secretion，insulin resistance improvement．

Key wordsmagnetic resonance spectroscopy；type 2 diabetes mellitus；intensive insulin treatment；hippocampus

作者簡(jiǎn)介：章 容，男，碩士，主治醫(yī)師；

基金項(xiàng)目：安徽省科技廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目（編號(hào)：12070403043）

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000－1492（2015）04－0515－04

中圖分類號(hào)R 445．2