右美托咪定對乳腺癌根治手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)激素及術(shù)后細(xì)胞免疫的影響

胡曉鋒　何丹楓　盧樹昌

作者單位:541002 廣西桂林市婦幼保健院 (胡曉鋒，盧樹昌)；541002 廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院(何丹楓)

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右美托咪定對乳腺癌根治手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)激素及術(shù)后細(xì)胞免疫的影響

胡曉鋒何丹楓盧樹昌

作者單位:541002 廣西桂林市婦幼保健院 (胡曉鋒，盧樹昌)；541002 廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院(何丹楓)

【摘要】目的觀察右美托咪定對乳腺癌根治手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)激素及術(shù)后細(xì)胞免疫的影響。方法選取2011年3月至2014年3月采用根治手術(shù)治療的乳腺癌患者50例，隨機(jī)分為對照組(25例)和實(shí)驗(yàn)組(25例)。實(shí)驗(yàn)組于麻醉誘導(dǎo)前15 min內(nèi)靜脈泵入右美托咪定，麻醉誘導(dǎo)插管后，持續(xù)靜脈輸入右美托咪定。對照組用等量的生理鹽水代替右美托咪定，其余均與實(shí)驗(yàn)組相同。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)畢6 h(T1)、術(shù)后1 d(T2)、術(shù)后2 d(T3)和術(shù)后3 d(T4)外周血T淋巴細(xì)胞亞群中簇分化抗原、輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平。采用酶聯(lián)免疫定量檢測的方法進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d、5 d應(yīng)激激素含量的檢測。結(jié)果2組在T0的淋巴細(xì)胞亞群水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在對照組中T2、T3時與T0時比較均顯著降低，Treg在T2、T3時顯著升高(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組各時間點(diǎn)均無明顯變化。與對照組同一時間點(diǎn)比較，實(shí)驗(yàn)組T2和T3時CD4+、CD4+/CD8+、Th1和Th1/Th2顯著升高，Treg顯著升高。而在術(shù)前對照組與實(shí)驗(yàn)組應(yīng)激激素差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后1 d、3 d、5 d實(shí)驗(yàn)組應(yīng)激激素明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論乳腺癌根治術(shù)患者在術(shù)后存在短暫的細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)，全麻狀態(tài)下靜脈注射右美托咪定能夠有效抑制患者在圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，減輕術(shù)后細(xì)胞免疫功能的抑制。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定；乳腺癌根治術(shù)；應(yīng)激激素；細(xì)胞免疫

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:669～672)

接受根治術(shù)的乳腺癌患者免疫功能低下，易感染，術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞極易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。T淋巴細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)在機(jī)體的抗腫瘤免疫中起重要作用。而圍手術(shù)期的麻醉和手術(shù)等多種因素均抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫度降低[2]。因此，利用藥物降低患者在圍手術(shù)期的免疫功能抑制程度對乳腺癌根治術(shù)的手術(shù)效果具有重要意義。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗交感的作用[3]，多用于全麻手術(shù)插管和通氣時的鎮(zhèn)定。本研究觀察乳腺癌患者圍術(shù)期外周血輔助性T淋巴細(xì)胞各亞群的動態(tài)變化，探討右美托咪定對圍術(shù)期患者應(yīng)激反應(yīng)激素及細(xì)胞免疫功能的影響。

1材料與方法

1.1研究對象

選取2011年3月至2014年3月在我院行根治術(shù)治療的乳腺癌患者50例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者意識清醒，無任何精神疾病或交流障礙。②患者對本研究知情并同意。③患者入院前未接受任何化療和放療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①之前患有全身重要臟器系統(tǒng)疾病、全身免疫系統(tǒng)疾病。②曾使用影響機(jī)體免疫系統(tǒng)的藥物者。③ASA分級Ⅲ級以上。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共50例，平均年齡(49.8±3.3)歲，體重45～80 kg。將患者隨機(jī)分為2組：右美托咪定組(實(shí)驗(yàn)組)和對照組，每組25例。2組患者年齡、體質(zhì)量、ASA分級、病變類型等一般情況無顯著性差異(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般情況和手術(shù)麻醉情況比較

1.2手術(shù)方法

1.2.1麻醉方法所有患者肌肉注射0.1 g苯巴比妥鈉和0.02 mg/kg阿托品，30 min后實(shí)行麻醉。實(shí)驗(yàn)組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈泵入0.5 μg/kg右美托咪定，15 min泵注完畢，以0.4 μg·kg-1·h-1維持至手術(shù)完成前15 min。對照組患者于麻醉誘導(dǎo)前30 min點(diǎn)泵入0.125 ml/kg生理鹽水，以0.1 ml·kg-1·h-1維持。2組患者均使用2 mg/kg丙泊酚注射液、3 μg/kg 芬太尼和0.1 mg/kg維庫溴銨注射劑誘導(dǎo)麻醉，誘導(dǎo)后行機(jī)控呼吸。麻醉維持：2組患者均持續(xù)輸注0.1 mg·kg-1·h-1順式阿曲庫銨、0.01～0.20 μg·kg-1·min-1鹽酸瑞芬太尼，持續(xù)吸入1%～3%七氟醚。2組均于縫皮前停止提供七氟烷，術(shù)畢時停止泵注瑞芬太尼。

1.2.2檢測方法采用酶聯(lián)免疫法定量檢測患者特定時間點(diǎn)的靜脈血應(yīng)激激素水平，包括皮質(zhì)醇(Cor)、血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及醛固酮(ALD)，并對2組患者的檢測指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.2.3數(shù)據(jù)收集2組患者均于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后6 h(T1)、術(shù)后24 h(T2)、術(shù)后48 h(T3)、術(shù)后72 h(T4)抽取外周靜脈血標(biāo)本待檢測。采用EasyCyte流式細(xì)胞儀(美國guave公司生產(chǎn))檢測Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)細(xì)胞的水平，利用Kaluza流式軟件對數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。2組計數(shù)結(jié)果比較采用t檢驗(yàn)，計量結(jié)果比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者圍術(shù)期外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較

2組患者在T0時點(diǎn)的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、Th1、Th2、Th17、Treg水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T0時刻比較，對照組T2和T3時刻的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th1和Th1/Th2均明顯降低，Treg明顯升高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組各時間點(diǎn)相應(yīng)細(xì)胞則無明顯變化(P>0.05)，與對照組同一時間點(diǎn)比較，實(shí)驗(yàn)組T2和T3時CD4+、CD4+/CD8+、Th1和Th1/Th2升高，Treg降低(P<0.05)。見表2。

2.22組患者手術(shù)前后的應(yīng)激激素水平比較

術(shù)前2組患者的Cor、ACTH及ALD水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1 d、3 d、5 d，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)激激素水平均低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

±s，%)

3討論

惡性腫瘤患者的機(jī)體免疫抑制主要由全身麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛造成[4]。因此，利用藥物降低患者在圍手術(shù)期的免疫功能抑制程度對乳腺癌根治術(shù)的手術(shù)效果具有重要意義。應(yīng)激反應(yīng)是指當(dāng)機(jī)體受到各種內(nèi)外環(huán)境的因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性的包括神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的全身性的反應(yīng)[5]。無論是麻醉時器官插管、拔管還是手術(shù)操作均可引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)后疼痛是一種人體受到傷害性刺激后的應(yīng)激反應(yīng)，不但影響患者的睡眠，而且對術(shù)后疾病的恢復(fù)及并發(fā)癥的發(fā)生都有直接影響[6]。乳腺癌根治術(shù)造成的手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛能夠引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，且其波動程度與應(yīng)激程度密切相關(guān)，因此臨床上將機(jī)體應(yīng)激程度作為評估干預(yù)手段是可取的重要指標(biāo)。

±s)

注：*為同一時間與對照組比較，P<0.05。

右美托咪定是一種新型高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)定和抗交感的作用，多用于插管和通氣時的鎮(zhèn)定、圍手術(shù)期的麻醉及創(chuàng)傷性檢查的鎮(zhèn)靜。2008年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)DEX用于成年人術(shù)后鎮(zhèn)靜。2009年，該藥品在我國開始使用，大范圍用于臨床鎮(zhèn)靜管理中，并有多項(xiàng)研究表明術(shù)中輔助應(yīng)用右美托咪定可顯著減少麻醉藥物的應(yīng)用量，并取得良好的鎮(zhèn)靜效果。研究表明[7]，右美托咪定具有保護(hù)腎、腦等器官功能及神經(jīng)的作用。CD3+標(biāo)記的成熟T淋巴細(xì)胞代表細(xì)胞免疫的總體水平[8]，CD4+/CD8+比值降低表明機(jī)體免疫功能較低，NK細(xì)胞的減少表明機(jī)體免疫功能受到抑制。乳腺癌根治術(shù)涉及范圍廣，切口大，創(chuàng)傷嚴(yán)重，術(shù)后疼痛感明顯，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈[9-10]。在實(shí)驗(yàn)組中，術(shù)后各時間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞各亞群與術(shù)前比較差異，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這說明實(shí)驗(yàn)組中乳腺癌患者的細(xì)胞免疫功能在手術(shù)麻醉后沒有受到明顯的抑制。與對照組相比較，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2 d內(nèi)CD4+、CD4+/CD8+、Th1顯著升高(P<0.05)，Treg顯著降低(P<0.05)，表明應(yīng)用了右美托咪定的實(shí)驗(yàn)組患者的術(shù)后細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)相對緩慢。這是因?yàn)橛颐劳羞涠ㄟx擇性地激活了α2腎上腺素能受體，抑制腎上腺素的釋放，從而減輕了患者的應(yīng)激反應(yīng)，使機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸活化程度降低，減少了作用于單核巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面的β2-腎上腺素受體和糖皮質(zhì)激素受體的兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素，這使細(xì)胞內(nèi)下游信號對IL-12、IFN-γ的抑制減少，抗炎細(xì)胞因子IL-4/IL-10等的生成減少，從而緩解機(jī)體免疫反應(yīng)抑制狀態(tài)。根據(jù)對照、實(shí)驗(yàn)組術(shù)前、術(shù)后相關(guān)應(yīng)激激素水平的比較，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)激激素明顯少于對照組(P<0.05)，右美托咪定減少外科手術(shù)應(yīng)激，從而使活化的單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6等促炎因子減少，減輕了機(jī)體免疫的抑制狀態(tài)。表明右美托咪定可以降低患者術(shù)后的炎癥及應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，我們認(rèn)為，右美托咪定可以通過降低患者術(shù)后應(yīng)激激素從而降低應(yīng)激反應(yīng)，同時改善乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能。

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(編輯：甘艷)

Effect of Dexmedetomidine on the Perioperative Stress Hormones and Cellular Immune in Patients Underwent Radical Mastectomy

HUXiaofeng,HEDanfeng,LUShuchang.GuilinMaternalandChildHealthHospital,Guilin,541002

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of dexmedetomidine on the the perioperative stress hormones and cellular immune in patients underwent radical mastectomy.Methods50 breast cancer patients underwent radical surgery were randomly divided into the control group(25 case) and the experimental groups(25 case).The experimental group were given intravenous pumping of dexmedetomidine 15 minutes before anesthesia induction,and continuous intravenous pumping of dexmedetomidine after intubation of anesthesia induction.The control group were given the same amount of saline instead of dexmedetomidine,and the rest was the same as the experimental group.Flow cytometry induction was used to detect peripheral blood T lymphocyte subsets in the cluster of differentiation antigens,helper T cells,and regulatory T cells before anesthesia (T0),6 h after surgery (T1),1 d after surgery (T2),2 d after surgery (T3) and 3 d after surgery (T4).And enzyme-linked immunosorbent quantitative was used to detect levels of stress hormones 1 d,3 d,5 d before surgery.ResultsThe level of lymphocyte had no statistical differences at T0between the 2 groups(P>0.05).The level of lymphocyte at T2,T3when compared with T0were significantly lower in the control group,Treg at T2,T3was significantly higher than before (P<0.05) in the control group.The exprimental group at each time point had no significant differences.Compared with the control group at the same time point,CD4,CD4/CD8,Th1 and Th1/Th2 of the experiment group increased significantly at T2and T3,and Treg increased significantly.The stress hormones showed no significant difference between the 2 groups before the surgery,the stress hormones in the expriment group 1 d,3 d,5 d after the surgery was significantly lower than those of the control group (P<0.05).ConclusionThe cellular immune function is attenualed after radical mastectomy.Suppression with continuous intravenous infusion of dexmedetomidine may effectively reduce the perioperative stress and reduce the inhibition of cellular immune function in patients underwent radical mastectomy.

【Key words】Dexmedetomidine;Radical mastectomy;Stress hormones;Cellular immune

(收稿日期2014-09-24修回日期 2014-12-25)

中圖分類號：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)05-0669-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.012