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    有序介孔硅MCM-41對美洛昔康的包載及其形成的復合物MCM41-MX 的溶出特征

    2015-03-02 03:37:12包志紅陳洪濤傅彥妍李三鳴
    東北師大學報(自然科學版) 2015年2期
    關(guān)鍵詞:洛昔康二甲基甲酰胺溶出度

    袁 悅,郭 卓,包志紅,陳洪濤,傅彥妍,李三鳴

    (1.沈陽藥科大學藥學院,遼寧 沈陽110016;2.沈陽化工學大學材料科學與工程學院,遼寧 沈陽110142)

    有序介孔硅基材料由于其本身無毒、無生理活性,具有較大的比表面積和孔體積,因此具有較強的載藥能力[1].最初,介孔硅基材料用于開發(fā)緩釋制劑[2],但是現(xiàn)在已被拓展于增強水難溶性藥物的溶解度[3-4].MCM-41是一種有序介孔硅基材料,自20世紀90年代以來,已成為研究最多的一類介孔硅基材料.其顯著的特性表現(xiàn)為具有規(guī)則的六方孔道結(jié)構(gòu)、狹窄的孔徑分布、極高的比表面積、較高的化學穩(wěn)定性和水熱穩(wěn)定性,而且孔徑可調(diào),表面含有豐富的自由硅羥基,使得它被廣泛應用于藥物制劑中.

    美洛昔康是一種烯醇酸類非甾體抗炎藥,在生物藥劑學分類系統(tǒng)中屬于第二類藥物,即低溶解性和高透膜性.美洛昔康主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和其他關(guān)節(jié)類疾?。?].美洛昔康在水中幾乎不溶(水中溶解度僅為12μg/mL),所以其溶出速率成為吸收速率的限制步驟,進而影響其鎮(zhèn)痛效果.為此,人們設計很多方法來提高美洛昔康的溶出速率,人們將美洛昔康制成環(huán)瑚精包合物[6]或固體分散體[7].也有利用MCM-41極大的比表面積和吸附特性來增加水難溶性藥物吡羅昔康的溶出速率[8].本文通過用介孔硅基材料MCM-41增加美洛昔康溶出速率.采用紫外分光光度法與熱重分析測定美洛昔康-MCM-41復合物的載藥量,采用XRD 分析與差熱掃描描述包合物中美洛昔康的存在形式.以有序介孔硅基材料作為新型的藥物載體,來提高美洛昔康的溶解度和溶出速率,為其進一步制成適宜的劑型打下實驗基礎(chǔ).

    1 實驗部分

    1.1 儀器與材料

    儀器:UV9100紫外-可見分光光度計(北京瑞利分析儀公司);JB-2型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(上海雷磁新徑有限公司);DL-101-1型電熱干燥箱(天津市中環(huán)實驗電爐有限公司);SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司);S ETSYS Evolution18綜合熱分析儀(法國SETARAM 公司);DSC-60差熱分析儀(日本島津公司);(Rigaku)D/max 2500PC 型X 射線衍射儀(日本理學);TGA-50熱重分析儀(日本島津公司);RH-5K 型智能溶出儀(天津大學儀器廠);RJX-4-13型馬弗爐(天津市中環(huán)實驗電爐有限公司).

    材料:美洛昔康原料藥(寧夏康亞藥業(yè)有限公司);N,N-二甲基甲酰胺(天津市康科德科技有限公司);正硅酸乙酯(TEOS)(天津天泰化學品有限公司);十六烷基三甲基溴化氨(CTAB)(北京益利精細化學品有限公司);其他試劑均為分析純.

    1.2 實驗方法

    1.2.1 介孔材料MCM-41的合成

    以CTAB為模板劑[4],水玻璃為硅源,在溫熱條件下攪拌得到凝膠,然后將其放入反應釜中,于100℃恒溫晶化72h.將所得產(chǎn)物洗滌、抽濾、自然干燥,在550℃空氣中焙燒除去表面活性劑,得到介孔材料MCM-41.

    1.2.2 美洛昔康的載藥過程

    將400.0mg美洛昔康溶于20.0mL混合溶劑(V(丙酮)∶V(N,N-二甲基甲酰胺)=3∶7)中,然后加入500.0mg MCM-41,在室溫下攪拌48h.停止攪拌后,靜置2h,然后抽濾,所得固體在恒溫39℃烘箱中干燥24h至恒重,成品置于保干器中保存.

    1.2.3 美洛昔康體外釋放

    先精密稱取3份美洛昔康原料藥18.0mg備用;再精密稱取3份美洛昔康原料藥18.0mg,按質(zhì)量比1∶9精密稱取MCM-41 162.0mg,充分混勻制成物理混合物備用;按復合物載藥量10%計算,精密稱取3份含18.0mg美洛昔康的復合物備用.

    按照中國藥典溶出度測定法(槳法,2000版附錄XC第二法),以900mL 磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75r/min,溫度為37℃.將上述稱量樣品粉末分別加到溶出介質(zhì)中,預定時間取樣5mL,立即補充等量的溶出介質(zhì).取出樣品溶液,用0.45μm 微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,用紫外-可見分光光度法測定藥物濃度.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 美洛昔康載藥溶劑的選擇

    根據(jù)藥典可知,美洛昔康在N,N-二甲基甲酰胺中溶解;在氯仿、丙酮中微溶;在甲醇、乙醇中極微溶;在水中幾乎不溶.由于N,N-二甲基甲酰胺沸點過高,所以加入低沸點的丙酮組成混合溶劑.

    取6.0mL丙酮與14mL N,N-二甲基甲酰胺充分混合,得到20mL混合溶劑,加入400.0mg美洛昔康,溶解.同法可知在丙酮與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為4∶6,5∶5,6∶4時美洛昔康亦能溶解,但通過實驗驗證,混合溶劑比例為3∶7時所制得的復合物載藥量最高.故選擇體積比3∶7的混合溶劑作為載藥溶劑.

    2.2 美洛昔康-MCM-41投料比

    美洛昔康和MCM-41按照3∶5,4∶5和5∶5的體積比分別投料,加入20mL的混合溶劑,在室溫下攪拌48h.攪拌停止后,靜置2h,然后抽濾,所得固體在恒溫40℃烘箱中干燥24h至恒重,然后置于保干器中保存.

    2.3 載藥量的確定

    復合物中美洛昔康的含量由熱重分析法完成.MCM-41-美洛昔康熱重分析見圖1.由圖1可知:在100℃~250℃復合物質(zhì)量開始逐漸減少,這是由于原始藥物降解引起的,然后在500℃~600℃時藥物最后分解.再結(jié)合紫外-可見分光光度法確定美洛昔康的載藥量為(10±2)%.

    圖1 美洛昔康的熱重分析曲線

    2.4 XRD 分析

    美洛昔康、MCM-41、MCM-41-美洛昔康復合物和物理混合物的XRD 譜見圖2.由圖2可知:美洛昔康具有結(jié)晶特征的高強度的反射峰;MCM-41表現(xiàn)出的是較平滑的衍射圖,但在2°~8°有典型的反射;物理混合物顯示MCM-41和晶體美洛昔康的衍射峰,說明物理混合物中有藥物晶體存在,但與美洛昔康原料藥相比強度低很多;復合物與原料藥和物理混合物相比,幾乎沒有出現(xiàn)藥物峰,復合物與輔料MCM-41的峰形相似,說明形成復合物后,MCM-41的物理結(jié)構(gòu)并沒有改變,這說明MCM-41載藥后保持原有的結(jié)構(gòu)并且藥物在復合物中不是以晶體形式存在.

    2.5 差熱掃描分析

    美洛昔康、MCM-41、MCM-41-美洛昔康復合物和物理混合物的差熱掃描分析曲線見圖3.由圖3可知:美洛昔康在260℃有一個很銳的吸熱峰,代表熔點,藥物以晶體形式存在復合物中,并沒有明顯的相變峰,且與MCM-41曲線相似;形成復合物后,MCM-41的物理結(jié)構(gòu)并沒有改變,美洛昔康在復合物中不是以晶體形式存在;物理混合物在237℃有一較小的吸熱峰,表明物理混合物中藥物仍以晶體形式存在,但與原料藥的吸收峰位和大小相比,吸熱峰的位置有所改變且峰變小,可能是由于物理混合物在差熱掃描分析加熱過程中,輔料MCM-41的存在影響了藥物熔點的釋放.

    圖2 4種物質(zhì)的XRD譜

    圖3 4種物質(zhì)的差熱掃描曲線

    為了研究藥物在體內(nèi)胃腸道中藥物釋放行為,依據(jù)文獻[9],選擇pH=7.4的磷酸鹽作為溶出介質(zhì),進行溶出度測定(見圖4).由圖4可以看出,復合物在大約15min時即達到最大溶出度,而物理混合物在45min時達到最大溶出度,藥物晶體在80min達到最大溶出度.由此可見,復合物比美洛昔康藥物晶體與物理混合物的溶出速率要高得多.

    圖4 美洛昔康、物理混合物和復合物的累積溶出度

    3 結(jié)論

    本文利用MCM-41 提高水難溶性藥物美洛昔康的溶出速率.采用熱重分析、紫外-可見分光光度法、差熱掃描與XRD 分析測定可知:包合物載藥量為10%左右;美洛昔康并不是以晶體形式存在于包合物中,而是以分子形式通過氫鍵與MCM-41結(jié)合的;在pH=7.4環(huán)境下,體外溶出實驗可知,復合物比單純藥物晶體的溶出速率高很多,說明介孔材料MCM-41對提高水難溶性藥物的溶出速率有很大的潛力.

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    [9]BUCHI NAIDU N,CHOWDARY K P R,MURTHY K V R,et al.Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-cyclodextrin binary systems[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2004,35:75-86.

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