心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道關系的研究進展

程初勇 黃照河

【關鍵詞】心肌梗死；缺血再灌注損傷；JAK/STAT信號通道

中圖分類號：542.2文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.027

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展與生活方式的改變，我國疾病譜已經(jīng)明顯改變。自20世紀90年代起，心血管病已逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前占總死亡人數(shù)的比率約為40%[1]。其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲鹉晟?，心肌梗死頻發(fā)，死亡人數(shù)逐漸上升，即使應用新的治療方案，病死率下降亦較為緩慢，治療效果難以令人滿意，重要的原因就是心肌缺血再灌注損傷?，F(xiàn)就心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道關系的相關研究綜述如下。

1心肌缺血再灌注損傷

冠心病常常發(fā)生急性心肌梗死，臨床上通常給予緊急溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）等治療方法恢復血流供應，保證缺血組織有效地供血，從而挽救缺血組織，然而這些治療措施可以導致心肌細胞凋亡壞死、心功能障礙及惡性心律失常等現(xiàn)象，稱之為心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷[2]。心肌I/R損傷后，即使血管再通，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復，這種現(xiàn)象稱為無復流現(xiàn)象，歸因于微血管阻塞[3]。冠狀動脈無復流同心絞痛、惡性心律失常和心源性死亡等心血管事件密切相關。冠狀動脈無復流現(xiàn)象可以經(jīng)超聲微泡造影證實[4]。缺血再灌注損傷病理機制復雜，有各種解釋，如：鈣超載、能量代謝障礙、氧化應激、心肌細胞凋亡、自噬、細胞浸潤及血管內(nèi)皮功能障礙、血管無復流現(xiàn)象等[5]。其中涉及細胞多種機制：Fas信號通路、Rho/Rock信號通路、ATP敏感鉀通道（KATP），基質金屬酶（MMPs）、p38MAPK、線粒體滲透性轉化孔（MPTP）、血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）、E選擇素、Toll樣受體、NFκB等。有研究[6]表明， JAK/STAT信號通道參與心肌細胞缺血再灌注損傷的病理過程。

2JAK/STAT信號通道

人們在研究干擾素誘導培養(yǎng)細胞特定基因轉錄調控作用時發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通道，它參與細胞增殖、分化、凋亡、免疫調節(jié)等生理病理過程。JAK/STAT信號通道由三部分組成：酪氨酸激酶相關受體，酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）及信號轉導子和轉錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。一些細胞因子如：干擾素、集落刺激因子、促紅細胞生成素以及某些激素與JAK/STAT信號通道酪氨酸激酶相關受體結合，導致受體二聚化，胞內(nèi)與受體結合的JAK相互靠近，彼此互相催化JAK酪氨酸磷酸化，從而激活JAK活化，活化的JAK隨之將受體上的酪氨酸磷酸化，活化的受體形成一個“停泊位點”，吸引STAT與受體磷酸化的酪氨酸結合，JAK將STAT酪氨酸磷酸化，磷酸化的STAT從受體脫落，形成同源或者異源二聚體，暴露出核定位序列NLS，轉位到細胞核，與特異基因的調控序列結合，轉錄生成相應物質，從而介導相應的生理病理過程[7]。

3心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道的關系

心肌梗死后心室壁機械牽拉激活JAK/STAT信號通路，激活STAT過度表達，導致心肌肥大。激活的JAK/STAT信號通路可以激活NFκB表達，NFκB可能參與心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展。阻止JAK/STAT信號通路以抑制心肌肥大和膠原基質沉淀。JAK/STAT信號通路參與心肌梗死發(fā)病過程，同時也參與心肌梗死后的心室重構[8]。血管堵塞隨后再通時，大量富含氧氣的血流再灌注缺血組織，可以產(chǎn)生氧化應激反應。Chien等[9]在應用逐漸加熱預處理干預大鼠冠狀動脈缺血/再灌注損傷的實驗中，證實缺血再灌注通過提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91表達，從而增加心肌O2的水平，增加細胞色素C的釋放，減少線粒體Bcl2表達。心肌損傷激活內(nèi)質網(wǎng)應激78kDa糖調節(jié)蛋白表達，增加Bax/Bcl2比例，促進LC3Ⅱ的表達，形成自噬，導致細胞凋亡。

Li等[10]應用免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）保護局部缺血/再灌注損傷， 可能是通過它的免疫抑制和抗炎作用。心肌I/R后，心肌TLR4和NFκB的表達均顯著增加，減少了線粒體膜電位（MMP），降低Bcl2蛋白水平，并增加Bax蛋白，表達誘導心肌細胞凋亡。MMF抑制TLR4、NFκB和Bax的表達，并恢復Bcl2的表達。有實驗證明[11]，缺血預處理可以通過激活JAK2/STAT3信號通路，活化STAT3，上調抗凋亡基因Bcl2，下調促凋亡基因Bax，減少心肌細胞凋亡和心肌梗死面積。

有人研究[12]發(fā)現(xiàn)西羅莫司防治線粒體鉀通道開放所致的心肌缺血再灌注損傷，是通過JAK2/STAT3信號通道起作用的。心肌缺血伴有細胞凋亡時STAT1表達增加，轉錄增強；STAT3激活時抑制細胞凋亡的同時保護心肌[13]。SATl和STAT3的激活存在時間差異，在缺血期主要以STAT3激活為主，在再灌注期主要以STAT1激活為主，二者的比例與心功能和心肌細胞壞死程度呈高度相關性[14]。

河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）心臟停搏液具有心肌保護作用，通過激活JAK2/STAT3信號通路，上調HSP 70蛋白表達，增強SOD活性，清除大量氧自由基，減輕膜脂質過氧化損傷，上調Bcl2蛋白表達，減少心肌細胞凋亡，減輕心肌缺血/再灌注損傷[15～17]。附子多糖后處理的心肌保護作用也是通過激活STAT3，推測STAT3進入細胞核，促進Bclxl上調表達，同時抑制Bclxs的表達，保護線粒體，阻礙CytC的釋放，從而抑制心肌細胞凋亡[18]。舒芬太尼后處理通過上調Bcl2蛋白表達、下調Bax蛋白表達抑制心肌細胞的凋亡，從而減輕心肌I/R損傷[19]。應用干細胞移植治療心肌梗死期望心肌細胞再生，瑞舒伐他汀通過激活JAK2 /STAT3 信號通路，可以提高干細胞移植治療效果[20]。

4展望

JAK/STAT信號通路雖然沒有固定的受體，但是很多抗原或者配體與相應的受體結合后，可以通過它做出反應。細胞內(nèi)JAK/STAT信號通路與其他的信號通路相互作用，產(chǎn)生復雜的生理病理作用。JAK/STAT信號通路在心肌梗死后缺血再灌注損傷中作用機制不是十分明確，有必要更加深入地研究，為治療心肌缺血再灌注損傷找出新的治療方法。參考文獻[1] 武陽豐.重視心血管病流行病學研究工作[J].中華流行病學雜志，2003，24（7）：537.

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（收稿日期：2015-11-01修回日期：2015-12-29）

（編輯：梁明佩）

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