線粒體損傷與修復(fù)在帕金森病中的作用

鄧　婕，李怡芳，栗原博，何蓉蓉(暨南大學(xué)抗應(yīng)激健康研究中心，藥學(xué)院，廣東廣州　510632)

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線粒體損傷與修復(fù)在帕金森病中的作用

鄧婕，李怡芳，栗原博，何蓉蓉
(暨南大學(xué)抗應(yīng)激健康研究中心，藥學(xué)院，廣東廣州510632)

中國圖書分類號: R-05; R329.24; R745.705

摘要:帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無有效的治療方法。PD產(chǎn)生的原因有很多，包括遺傳、環(huán)境、衰老等，這些因素導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退變有一共同過程:線粒體損傷與修復(fù)。該文綜述了引起多巴胺能神經(jīng)元線粒體功能損傷的環(huán)境因素和遺傳因素，簡述了線粒體修復(fù)途徑(如自噬)對PD的治療作用，進而從線粒體保護的角度分析天然藥物治療PD的研究現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞:帕金森病;線粒體損傷;線粒體自噬; Parkin; PINK1;心磷脂;天然藥物網(wǎng)絡(luò)出版時間:2015－6－5 11:22網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.004.html

何蓉蓉(1983－)，女，博士，副教授，博士生導(dǎo)師，研究方向:神經(jīng)免疫藥理學(xué)，通訊作者，Tel: 020-85227791，E-mail: rongronghe@ jnu.edu.cn

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發(fā)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，分為散發(fā)性和家族性兩種。65歲以上的人群患病率約為2%，且其臨床發(fā)病率有增高的趨勢，嚴(yán)重危害了中老年人的身心健康，給家庭、社會帶來巨大的負擔(dān)。目前PD的機制尚不明確，許多研究表明，線粒體損傷在PD的發(fā)病機制中起了主要的作用［1］。中腦多巴胺能神經(jīng)元的線粒體質(zhì)量明顯小于周圍非多巴胺能神經(jīng)元的線粒體質(zhì)量，導(dǎo)致中腦多巴胺能神經(jīng)元對線粒體功能障礙更為敏感［2］。到目前為止，對于PD的治療藥物以左旋多巴為主，但長期應(yīng)用會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或不同程度藥效減退。近年來，天然藥物在PD治療研究方面取得了一定的進展，本文通過綜述PD線粒體損傷與修復(fù)的機制，旨在為開發(fā)預(yù)防和治療PD的天然藥物提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1　線粒體損傷與帕金森病關(guān)系

1.1環(huán)境毒素引起的線粒體損傷與帕金森病的關(guān)系現(xiàn)有研究表明，導(dǎo)致PD的線粒體復(fù)合物Ⅰ抑制因素主要有環(huán)境因素和遺傳因素［3］。環(huán)境因素是最早被關(guān)注的，最為常見的是環(huán)境毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫蝶呤(MPTP)、魚藤酮、百草枯和代森錳。MPTP是一種脂溶性神經(jīng)毒劑，能夠迅速通過血腦屏障，經(jīng)代謝產(chǎn)生具有毒性作用的MPP+，當(dāng)MPP+經(jīng)多巴胺轉(zhuǎn)運體進入多巴胺能神經(jīng)元后，被線粒體主動攝取、濃集，特異性抑制復(fù)合物I，減少ATP生成而使能量耗竭，同時增加活性氧的生成。此外，MPP+會降低體外線粒體活性和基因的表達，體內(nèi)給予MPTP后可以觀察到線粒體基因表達和酪氨酸羥化酶的表達下降［4］。MPP+進入線粒體，作用于線粒體復(fù)合物Ⅰ，導(dǎo)致細胞異常改變，例如DNA斷裂，從而激活一系列和細胞死亡有關(guān)的通路，包括p53和JNK/c-jun信號通路的激活，可以誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)移Bax到線粒體。Bax的轉(zhuǎn)移可以促進細胞色素C和凋亡促進因子從線粒體轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)。在細胞質(zhì)中，細胞色素C參與了半胱天冬酶依賴性的細胞凋亡途徑。

殺蟲劑魚藤酮是一種從植物根中提取出來的天然產(chǎn)物，被人們認(rèn)為是安全的“天然農(nóng)藥”，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)上。但是，有研究發(fā)現(xiàn)魚藤酮會引起中毒的癥狀，接近于人PD的癥狀。小劑量魚藤酮介導(dǎo)的大鼠PD模型中，存在線粒體膜去極化、caspase-3激活和DNA斷裂，這些都和多巴胺能神經(jīng)元死亡有關(guān)［5］。有研究發(fā)現(xiàn)魚藤酮對PC12細胞具有毒性作用，可以誘導(dǎo)細胞凋亡，其機制可能與降低線粒體膜電位有關(guān)［6］。

百草枯是農(nóng)業(yè)中廣泛使用的一種除草劑，可以導(dǎo)致黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性，產(chǎn)生PD重要的病理特征。有研究表明，長期給予百草枯可以抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，進一步導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元缺失。百草枯聚集在線粒體，作為強有效的氧化還原循環(huán)物質(zhì)，能將和氧分子相互作用的自由基轉(zhuǎn)化為超氧化物和其他ROS。百草枯還可以通過與谷氨酸鹽相互作用增加ROS的生成，這一過程會生成一氧化氮合酶(NOS)，使NO進入多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致進一步的線粒體損傷［7］。

代森錳被用作殺菌劑，可用于多種植物疾病治療。但是有研究發(fā)現(xiàn)，代森錳和人類PD的發(fā)展有關(guān)，代森錳能夠抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性，抑制呼吸鏈中的線粒體復(fù)合物Ⅲ，導(dǎo)致ROS的生成從而損傷線粒體，可能會增加人類患PD的風(fēng)險［8］。由上述可知，環(huán)境毒素引起的線粒體損傷如Tab 1所示。

1.2遺傳因素引起的線粒體損傷與帕金森病的關(guān)系據(jù)調(diào)查5%～10%的PD患者是家族性帕金森病，其發(fā)病與α-synuclein、PINK1、Parkin、DJ-1等基因突變有關(guān)。α-synuclein表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其突變體在PD患者的路易體中廣泛存在，易于聚集，難以被蛋白酶體降解。蛋白質(zhì)聚合和線粒體損傷在PD的發(fā)病機制中是相互聯(lián)系和相互補充的。在攜

Tab 1　Mitochondrial damage caused by environmental toxins

Tab 2　Mitochondrial damage in familial parkinson's disease

帶有突變的α-synuclein基因的小鼠中，a-synuclein在線粒體的積累伴隨著線粒體退化，涉及mtDNA損傷、線粒體復(fù)合物Ⅳ損傷［9］。除此之外，線粒體中α-synuclein聚集會降低線粒體復(fù)合物Ⅰ的活性［10］。

目前研究發(fā)現(xiàn)，PINK1和Parkin在維持線粒體完整性和功能上有重要作用［11］。在增殖的SH-SY5Y細胞中，Parkin特定于線粒體，連接線粒體轉(zhuǎn)錄因子(TFAM)，調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄和復(fù)制［12］。此外，Parkin可以被募集到受損線粒體，對線粒體動力學(xué)和自噬至關(guān)重要［13］。研究表明小鼠中過表達Parkin，可以通過保護線粒體和減少α-synuclein從而減弱MPTP介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)細胞缺失［14］。但是小鼠缺乏Parkin基因會增加機體對線粒體毒素如魚藤酮的敏感性［15］。

家族性帕金森病和線粒體之間還存在更直接的聯(lián)系，如PINK1突變的發(fā)現(xiàn)。PINK1敲低人多巴胺能神經(jīng)元和PINK1敲除小鼠的主神經(jīng)元中PINK1缺失能導(dǎo)致廣泛的線粒體損傷，包括線粒體形態(tài)異常、膜電位降低和ROS產(chǎn)生［16］。而PINK1過表達能恢復(fù)正常的線粒體形態(tài)、抑制ROS的產(chǎn)生，表明PINK1在維持線粒體形態(tài)和保護線粒體免受ROS攻擊方面有重要作用［17］。然而，PINK1敲除小鼠在線粒體蛋白中表現(xiàn)出區(qū)域依賴性改變，這些線粒體蛋白和能量代謝以及中腦、紋狀體和大腦皮層膜電位有關(guān)，特別在中腦區(qū)表現(xiàn)出線粒體損傷的高翻轉(zhuǎn)性［18］。此外，在PINK1突變的帕金森病病人成纖維母細胞中表現(xiàn)出線粒體呼吸異常和ATP合成缺陷［19］。

DJ-1蛋白在腦內(nèi)高表達，部分位于線粒體。DJ-1缺失細胞又稱為DJ-1裸細胞，研究表明，在DJ-1裸多巴胺能神經(jīng)細胞中表現(xiàn)出線粒體復(fù)合物Ⅰ活性不足［20］，DJ-1過表達可以部分逆轉(zhuǎn)小鼠DJ-1裸細胞中的線粒體復(fù)合物Ⅰ活性降低［21］。Heo等［20］通過研究發(fā)現(xiàn)，線粒體復(fù)合物Ⅰ組成障礙和DJ-1裸細胞結(jié)構(gòu)和功能異?？梢员幌俨《窘閷?dǎo)的DJ-1過表達逆轉(zhuǎn)，闡明了DJ-1在線粒體屬性中的特異性，表明DJ-1突變誘導(dǎo)的線粒體缺陷可能是PD多巴胺能神經(jīng)元退化的病理機制之一。研究發(fā)現(xiàn)DJ-1基因敲除小鼠表現(xiàn)出線粒體膜電位下降和滲透性轉(zhuǎn)換孔開放的增加。除此之外，DJ-1基因敲除小鼠的體內(nèi)細胞模型中出現(xiàn)線粒體呼吸受損、線粒體內(nèi)ROS增加以及線粒體形態(tài)改變［22］。由上所述，遺傳因素引起的PD中線粒體損傷如Tab 2所示。

2　線粒體自噬對帕金森病的保護作用

由以上分析可知引起線粒體功能損傷的因素眾多，而通過自噬清除受損線粒體來保護多巴胺能神經(jīng)元，是治療PD的重要策略。神經(jīng)元細胞需要依賴線粒體來維持結(jié)構(gòu)和功能，通過自噬有效地清除受損線粒體可以保障線粒體穩(wěn)態(tài)。大部分神經(jīng)元線粒體分布于遠端的樹突和軸突，Parkin和PINK1介導(dǎo)了神經(jīng)軸突受損線粒體的自噬［23］。此外，心磷脂(cardiolipin，CL)在線粒體自噬的分子識別過程中也起了重要的作用［24］。

2.1 Parkin、PINK1在線粒體自噬中的作用Parkin是一種E3泛素連接酶，通過介導(dǎo)底物蛋白的泛素化，調(diào)控蛋白降解和信號通路等。Parkin可以選擇性的移位到線粒體膜電位下降的損傷線粒體，通過線粒體自噬清除受損線粒體。PINK1是一種帕金森病相關(guān)蛋白，正常線粒體中，PINK1蛋白存在于線粒體外膜，能夠作為受損線粒體的感受器，其穩(wěn)定性是Parkin募集到受損線粒體及激發(fā)線粒體自噬所必需的［25］。de Vries等［26］提出了PINK1和Parkin影響線粒體自噬的3個可能模式，一是調(diào)節(jié)線粒體融合和分裂的平衡，二是調(diào)整線粒體的運動性，三是直接招募自噬分子。研究進一步提出PINK1/Parkin在線粒體自噬中可能存在的現(xiàn)象。以Parkin募集到膜去極化之后PINK1依賴性線粒體上為開始，一是MFN1/2泛素化和降解，使得裂變替代融合。二是線粒體外膜蛋白如VDAC1泛素化被p62識別，自噬小泡上的LC3直接作用于p62從而形成自噬小體。綜上所述，Parkin、PINK1在線粒體自噬中的作用機制如Fig 1所示。

Fig 1　Role of Parkin and PINK1 in mitophagy

2.2心磷脂介導(dǎo)的線粒體自噬最新研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)膜特有的CL外翻至線粒體外膜在線粒體自噬中發(fā)揮了重要的作用［27］。研究表明，在線粒體凋亡通路中CL主要與3種相關(guān)分子(Cyt·C、Bid和caspase-8)相互作用，發(fā)揮信號整合和級聯(lián)傳遞作用［28］。研究發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)自噬體形成的自噬蛋白LC3上有線粒體自噬(mitophagy)至關(guān)重要的CL連接位點。正常的線粒體中，CL位于線粒體內(nèi)膜，當(dāng)線粒體損傷時，很大一部分的CL轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，和自噬蛋白LC3相互作用，介導(dǎo)損傷線粒體選擇性自噬的增加［29］。CL的重新分配很可能通過膜內(nèi)外接觸部位的自噬蛋白如Bid/tBid 和Bax相互作用而發(fā)生［30］。Bid通常存在于非活躍狀態(tài)的胞質(zhì)中，經(jīng)caspase-8裂解之后，其羧基末端部分(tBid)從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體，誘導(dǎo)細胞色素C的釋放。而CL介導(dǎo)tBid通過三螺旋域靶向線粒體。這些研究結(jié)果表明CL在細胞色素C釋放的途徑中起了一定的作用［31］。而細胞色素C從線粒體釋放是自噬的一個主要特征。以上結(jié)果表明，CL的重新分配在神經(jīng)元細胞中可作為損傷線粒體的自噬信號，對線粒體損傷引起的黑質(zhì)神經(jīng)元系統(tǒng)疾病PD有重要的作用。因此，CL介導(dǎo)的線粒體自噬及其調(diào)控元件是理想的PD藥物干預(yù)靶點，其作用機制如Fig 2所示。

Fig 2　Cardiolipin-mediated mitochondrial mitophagy

3　從線粒體保護角度評價天然藥物對帕金森病的治療作用

3.1減少線粒體膜電位的丟失和活性氧的生成梓醇是一種環(huán)烯醚萜類的小分子化合物，對魚藤酮所致小鼠腦線粒體損傷有保護作用。研究表明，梓醇能夠提高小鼠復(fù)合酶Ⅰ活性，增加GSH的含量，減少膜電位的丟失和活性氧的生成，抑制LDH的釋放，顯示梓醇對魚藤酮損傷小鼠腦線粒體具有保護作用［32］。此外，雷公藤醇在魚藤酮介導(dǎo)的人多巴胺能損傷細胞中有一定的保護作用。有研究闡明了雷公藤醇能保護SH-SY5Y細胞避免魚藤酮所致的細胞損傷和細胞凋亡，抑制魚藤酮介導(dǎo)的線粒體膜電位缺失［33］。通過建立魚藤酮損傷PC12細胞模型，采用黃芩苷進行藥物干預(yù)，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能明顯減少魚藤酮損傷PC12細胞的ROS含量［34］。

3.2維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對PD具有保護作用，其作用可能是通過與Bcl-2家族蛋白的相互作用產(chǎn)生，上調(diào)Bcl-2蛋白與下調(diào)Bax蛋白的表達來維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性，發(fā)揮細胞凋亡主開關(guān)的作用［35］。白藜蘆醇是從中藥虎杖中提取的有效成分，具有神經(jīng)保護等多種藥理作用。PGC-1α是轉(zhuǎn)錄因子，可以作為線粒體功能和氧化代謝的主要調(diào)節(jié)器。白藜蘆醇對早發(fā)型帕金森病人纖維母細胞的作用，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以升高PGC-1α的目標(biāo)基因的mRNA的表達來調(diào)節(jié)能量平衡［36］。

4　展望

近年來隨著對線粒體結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，發(fā)現(xiàn)帕金森病的進行性發(fā)展和線粒體密切相關(guān)。引起線粒體損傷的因素眾多，多巴胺能神經(jīng)元中受損線粒體如果不能及時被清除，會引起多巴胺能神經(jīng)細胞凋亡壞死，進而導(dǎo)致PD的發(fā)生。線粒體自噬是近年來PD治療研究的熱點，最新研究也表明CL介導(dǎo)的線粒體自噬及其調(diào)控元件可能是理想的PD藥物干預(yù)靶點。從線粒體保護角度評價PD治療作用的天然藥物研究數(shù)量較多且結(jié)構(gòu)多樣，主要從調(diào)節(jié)線粒體膜電位和活性氧方面進行研究，目前仍缺乏天然藥物針對線粒體自噬作用的研究。為此，在今后的研究工作中可以從線粒體自噬角度研究天然藥物對PD的治療作用。

對多數(shù)藥物的單體或組分進行相應(yīng)的生物學(xué)活性測定，通常能夠得到不同程度的活性和治療疾病的效果，但是目前尚未研制出臨床上有效治療PD的天然藥物，其原因可能在于絕大多數(shù)天然化合物的生物活性不強、對靶點作用廣泛，即非特異性作用明顯。為此，在今后治療PD的天然藥物的研究工作中需要明確藥物的作用靶點，對純化的天然藥物化合物可以通過結(jié)構(gòu)修飾增強靶向性。

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Role of mitochondrial damage and repair in Parkinson's disease

DENG Jie，LI Yi-fang，Hiroshi Kurihara，HE Rong-rong，
(School of Pharmacy，Anti-Stress Health Research Center，Jinan University，Guangzhou 510632，China)

Abstract:Parkinson’s disease(PD)is a common disease in central nervous system，for which an effective treatment has yet to be found.The causes of PD include genetic，environmental，aging factors，etc.There is a common factor which can lead to the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia: mitochondrial damage and repair.This paper has summarized the environmental and genetic factors that can cause mitochondrial damage in dopaminergic neurons，and outlined several mitochondrial repairing pathways(such as mitophagy)in the treatment of PD.It also analyzes the research situation of utilizing natural medicine in the therapy of PD from the perspective of the mitochondrial protection.

Key words:PD; mitochondrial damage; mitophagy; Parkin; PINK1; cardiolipin; natural medicine

作者簡介:鄧婕(1991－)，女，碩士生，研究方向:神經(jīng)免疫藥理學(xué)，Tel:020-85227791，E-mail: jnudengjie@163.com;

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81473115);教育部新世紀(jì)人才項目(No NCET-12-0678)

收稿日期:2015－03－11，修回日期:2015－04－14

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1001－1978(2015)07－0906－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.004