胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)展

羅永勝綜述，周業(yè)江審校

（四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)展

羅永勝綜述，周業(yè)江審校

（四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

癌，神經(jīng)內(nèi)分泌； 胃； 神經(jīng)分泌系統(tǒng)； 腫瘤； 綜述

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G-NENs）是來(lái)源于類腸嗜鉻細(xì)胞（ECL）或G細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞（EC）等神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，僅占胃原發(fā)腫瘤的極少部分，但其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，目前發(fā)病率約為0.3/10萬(wàn)[1]。2010年，WHO根據(jù)核分裂象數(shù)及Ki-67陽(yáng)性指數(shù)兩指標(biāo)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）進(jìn)行分級(jí)，分為G1、G2、G33級(jí)。并分為如下4類：胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G-NET）、胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（GNEC）、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）、增生性和癌前病變。根據(jù)是否出現(xiàn)皮膚潮紅、腹瀉、心臟癥狀、哮喘等類癌綜合征表現(xiàn)，分為功能性和無(wú)功能性。與其他NEN區(qū)別，G-NENs根據(jù)其分化程度及發(fā)病原因等的不同又可進(jìn)一步分為Ⅰ～Ⅳ型。

臨床實(shí)踐中G-NENs的診斷主要依賴內(nèi)鏡及病檢確診，嗜鉻粒蛋白（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、Ⅱ型單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT-2）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（CD56）等是常見的免疫組織化學(xué)指標(biāo)，超聲胃鏡、MRI、CT、奧曲肽顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像等也有助于疾病的診斷。由于原發(fā)灶部位、大小、浸潤(rùn)程度、有無(wú)淋巴結(jié)受累、有無(wú)遠(yuǎn)處手術(shù)等情況的不同，G-NENs的治療方案及預(yù)后也不同。

1 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD），對(duì)于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs，若直徑小于1～2 cm、局限于黏膜下、無(wú)脈管癌栓、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療操作簡(jiǎn)單、恢復(fù)快、費(fèi)用低，且能完整切除病灶，可早期根治切除G-NENs。但有消化道穿孔、出血的風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)可能，故后期需定期復(fù)查胃鏡。中山醫(yī)院有研究表明，與EMR相比，ESD更安全、有效，切除效果更佳[2]。

2 手術(shù)治療

G-NENs患者診斷時(shí)，多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，以肝臟最常見（發(fā)生率44%～73%）[3]，手術(shù)治療是目前唯一可根治G-NENs原發(fā)灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的主要手段，手術(shù)適用于病灶數(shù)大于6個(gè)、腫瘤直徑大于2 cm、有脈管癌栓、侵犯肌層或以上、有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)高（G3）的腫瘤[4]。

2.1 原發(fā)灶的治療 根據(jù)腫瘤的分型和腫瘤侵犯情況，可選擇胃竇切除術(shù)、根治切除術(shù)和姑息減瘤術(shù)。

2.1.1 胃竇切除術(shù) 由于G細(xì)胞主要分布于胃竇，故切除胃竇可減少血清胃泌素水平。該手術(shù)適于腫瘤數(shù)目大于6個(gè)的Ⅰ型G-NENs和胃泌素分泌來(lái)源位于胃竇的Ⅱ型G-NENs。但Ⅰ、Ⅱ型G-NENs生存期較長(zhǎng)，非手術(shù)治療效果較好，且胃竇切除術(shù)可并發(fā)傾倒綜合征、貧血等并發(fā)癥，目前胃竇切除術(shù)治療Ⅰ、Ⅱ型G-NENs仍存在爭(zhēng)議。

2.1.2 根治性胃切除術(shù) 胃切除術(shù)除了可以切除病灶，也可切除胃泌素靶器官[5]。若腫瘤直徑大于2 cm、侵犯肌層、有脈管癌栓、有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級(jí)高（G3）的G-NENs，可根據(jù)病灶位置行近端胃、遠(yuǎn)端胃、全胃及聯(lián)合轉(zhuǎn)移周圍臟器根治性切除并加區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，具體手術(shù)原則同胃腺癌根治術(shù)[6]。Soga[7]推薦若腫瘤大于1 cm的G-NENs則可行根治性胃切除術(shù)。

2.1．3 姑息性減瘤術(shù) 對(duì)于分化好、G1和G2級(jí)別，或伴有出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥的G-NENs行姑息性減瘤術(shù)仍可較好地延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量[8]。

2.2 肝轉(zhuǎn)移的治療 肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶若能盡可能切除或行減瘤術(shù)，遠(yuǎn)期生存仍有所延長(zhǎng)。具體方案[9]如下：若轉(zhuǎn)移灶局限，可一次性切除，則盡量切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶；若兩肝葉均見轉(zhuǎn)移，一次手術(shù)無(wú)法根除病灶，可行減瘤術(shù)，術(shù)后再配合內(nèi)科治療；若患者全身情況欠佳，可先切除原發(fā)灶，限期再行轉(zhuǎn)移灶切除；對(duì)于肝內(nèi)彌散性轉(zhuǎn)移、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，其他治療無(wú)效的患者，可考慮行肝轉(zhuǎn)移，但尚存在爭(zhēng)議。

3 局部治療

對(duì)于G-NENs的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，其局部治療主要包括射頻消融（RFA）、肝動(dòng)脈介入栓塞（TAE）、肝動(dòng)脈介入化療栓塞（TACE）等。若轉(zhuǎn)移灶直徑小于4 cm且不緊貼肝重要血管，可選擇行RFA，減少激素分泌的同時(shí)也可減輕轉(zhuǎn)移癥狀，97%患者行RFA治療后癥狀緩解，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）均有延長(zhǎng)[10]。對(duì)于肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)手術(shù)指征及不適于行RFA的G-NENsG1/G2級(jí)患者可選擇行TAE/TACE，可控制癥狀和腫瘤生長(zhǎng)，并降低腫瘤標(biāo)記物。TACE常使用化療藥物阿霉素或鏈霉素混于碘油中。門靜脈栓塞、肝功能不全、Whipple術(shù)后患者禁用。

4 生物治療

4.1 生長(zhǎng)抑素類似物 目前常用的生長(zhǎng)抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽、長(zhǎng)效奧曲肽（善龍）。80%以上的NENs廣泛表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，生長(zhǎng)抑素類似物經(jīng)過(guò)結(jié)合受體，可有效抑制腫瘤增殖和激素分泌，從病因上治療腫瘤。生長(zhǎng)抑素類似物治療臨床適用于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs、功能型 G-NENs、SSR掃描陽(yáng)性及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 GNENs。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，LAR使用后患者的OS有明顯改善。有研究發(fā)現(xiàn)，G1、G2級(jí)患者經(jīng)過(guò)蘭瑞肽治療后中位PFS延長(zhǎng)[11]，且蘭瑞肽已被歐盟批準(zhǔn)治療類癌綜合征[12]。而注射用醋酸奧曲肽微球可減少奧曲肽的需要，已被認(rèn)為是晚期G-NENs的治療標(biāo)準(zhǔn)[13]。

4.2 干擾素-α（IFN-α） IFN-α可通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)、抑制生長(zhǎng)因子產(chǎn)生、抑制血管生成等多種機(jī)制以控制腫瘤作用。IFN-α可用于生長(zhǎng)抑素類似物治療不敏感患者的癥狀控制。由于IFN的毒性反應(yīng)（如：流感樣癥狀、食欲減退、乏力和骨髓抑制等），其通常用于二線治療方案。

綜上所述，IFN-α與生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合應(yīng)用的毒性反應(yīng)較大，故聯(lián)合用藥不作為胃腸道NENs治療的常規(guī)推薦，但對(duì)于功能性G-NENs的患者，需及時(shí)控制癥狀，可選擇使用生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合IFN方案。

5 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）

PPI制劑可緩解由高胃泌素血癥導(dǎo)致的胃巨大潰瘍、消化道大出血等臨床癥狀，故目前推薦使用PPI常規(guī)劑量的2～10倍作為治療G-NENs、相關(guān)胃潰瘍及消化道出血的一線治療。但PPI的長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致ECL細(xì)胞的過(guò)度增殖，從而加速腫瘤發(fā)展[14]。

6 靶向治療

靶向治療與生物治療或化療聯(lián)用可提高療效[15]。主要藥物有2類：血管生成抑制劑及哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體（mTOR）抑制劑。

6.1 血管生成抑制劑類藥物 包括循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑（貝伐單抗）及酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼）。G-NENs的血管較為豐富，其中VEGF及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）高度表達(dá)，舒尼替尼可有效地與VEGFR、KIT、RET等靶點(diǎn)結(jié)合，從而抑制病理性血管成長(zhǎng)及腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，舒尼替尼對(duì)胰腺NEN患者的PFS有較大提升。但對(duì)G-NENs目前尚只有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明[16]，故目前暫不建議常規(guī)應(yīng)用[17]。

6.2 mTOR抑制劑 mTOR為蘇氨酸蛋白激酶，可以介導(dǎo)多個(gè)重要的信號(hào)通路，如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子等，從而通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝以控制NEN的生長(zhǎng)。常用mTOR抑制劑，如依維莫司，已在臨床試驗(yàn)中證明聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物治療胰腺NENs有效，明顯提高PFS[18-19]。但是對(duì)G-NENs的治療效果還需要臨床研究證實(shí)。目前mTOR抑制劑主要用于對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物耐藥、不適合肝臟介入治療的晚期G-NENs[20]。

7 生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PRRT）

對(duì)于無(wú)法切除的G-NENs原發(fā)灶或發(fā)生轉(zhuǎn)移的GNENs，若內(nèi)科治療效果欠佳、生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRI）陽(yáng)性的患者，可使用PRRT。PRRT是采用放射性核素（常用的有90 Y和170 Lu）對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行標(biāo)記（包括DOTATOC、DOTATATE、DOTANOC及DOTA-lanreotide）[21]。故治療前需檢測(cè)腎功能及骨髓儲(chǔ)備，孕婦及哺乳期婦女不能行該治療。有研究表明，經(jīng)過(guò)PRRT治療后，患者癥狀緩解，腫瘤標(biāo)志物下降。PRRT主要用于常規(guī)治療無(wú)效的患者，不推薦作為一線方法。

8 全身化療

對(duì)于手術(shù)不能完整切除，或伴隨有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GNENs，尤其是明確分級(jí)為G3的患者可行化療。由于GNENs在生物學(xué)行為方面與小細(xì)胞肺癌相似。故小細(xì)胞肺癌常用的EP方案（順鉑聯(lián)合依托泊苷）也廣泛應(yīng)用于G-NENs的化療當(dāng)中。Mirty等[22]研究表明，PFS及OS均有增長(zhǎng)。但G-NENs分化好，則化療效果差（有效率低于15%）[23]。由于順鉑聯(lián)合伊立替康的方案在治療小細(xì)胞肺癌的效果與EP效果相當(dāng)，故近年來(lái)對(duì)該方案治療G-NENs也有較多研究。日本學(xué)者通過(guò)大樣本回顧性分析[24]，研究顯示，順鉑聯(lián)合依托泊苷或者聯(lián)合伊立替康均能取得較好的療效。

9 中藥治療

近年來(lái)，北京中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)過(guò)臨床研究指出，中藥治療G-NENs有一定療效，尤其是Ⅰ型G-NENs患者，在改善癥狀、提高生活質(zhì)量的同時(shí)，對(duì)腫瘤治療、預(yù)防及控制復(fù)發(fā)上有一定作用[25]。常用的中藥方案有柴胡疏肝散、益胃湯、半夏瀉心湯、香砂六君子湯等方隨證加減。但目前中藥治療的病例數(shù)量及隨訪時(shí)間有限，治療效果仍需進(jìn)一步探查研究。

10 小 結(jié)

G-NENs作為一類特殊的消化道腫瘤，目前發(fā)生率逐年上升，加之長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)識(shí)局限，治療上無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何治療G-NENs則成為重要問題。G-NENs治療主要根據(jù)原發(fā)灶部位、大小、浸潤(rùn)程度、有無(wú)淋巴結(jié)受累、有無(wú)轉(zhuǎn)移病灶因素等制訂個(gè)體化的綜合方案。目前認(rèn)為，切除原發(fā)病灶及可能轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)為治療 GNENs的一線治療方案，且可獲得較好的遠(yuǎn)期效果。對(duì)于根治困難的G-NENs，介入治療、生物治療、靶向治療、化療、中藥治療等方案也能較好地緩解癥狀、抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存周期。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.023

A

1009-5519（2015）22-3428-03

2015-09-17）

羅永勝（1989-），男，四川彭州人，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的研究；E-mail：1034052486@qq.com。

周業(yè)江（E-mail：zyj7525@163.com）。