正常參考范圍內(nèi)甲狀腺激素與脂肪分布的相關(guān)性分析

吳?；ňC述，汪志紅審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

正常參考范圍內(nèi)甲狀腺激素與脂肪分布的相關(guān)性分析

吳?；ňC述，汪志紅審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

甲狀腺激素類； 參考值； 體脂分布； 綜述

甲狀腺激素顯著異常增加了心血管疾病死亡率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素即使在正常參考范圍內(nèi)的輕微波動(dòng)也與心血管疾病發(fā)病率及死亡率有關(guān)[1-3]。甲狀腺激素影響脂肪的合成和分解[4]，與脂代謝及高脂血癥相關(guān)[5-6]，但甲狀腺激素在正常參考范圍內(nèi)的輕微波動(dòng)與脂肪分布是否具有相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)將目前正常參考范圍內(nèi)甲狀腺激素變化與脂肪分布的相關(guān)性及影響二者相關(guān)性的可能原因綜述如下。

1 甲狀腺激素在正常參考范圍內(nèi)與脂肪分布的相關(guān)性

1.1 游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）與脂肪分布的相關(guān)性 有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3能預(yù)測(cè)甲狀腺功能正常者的體質(zhì)量變化，而且隨著體質(zhì)量的變化FT3值也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變[7]。既往的多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3或三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍[8-9]、脂肪分布呈正相關(guān)[9-10]。De Pergola等[8]對(duì)201名BMI≥25 kg/m2的甲狀腺功能正常女性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BMI、腰圍與FT3呈獨(dú)立正相關(guān)。Alevizaki等[9]用超聲波檢查測(cè)得腹部皮下脂肪面積及腹部腹膜外內(nèi)臟脂肪面積發(fā)現(xiàn)，T3與BMI、腰圍、腰臀比呈正相關(guān)，T3與腹部皮下脂肪、腹部內(nèi)臟脂肪呈正相關(guān)，但非獨(dú)立相關(guān)。Ruizhen等[10]在一項(xiàng)超過5年的流行病學(xué)調(diào)查研究中用雙能X射線骨密度儀（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）測(cè)得體內(nèi)脂肪的具體分布數(shù)據(jù)，納入符合條件的865名居民，分析了DEXA測(cè)得的脂肪分布數(shù)據(jù)與甲狀腺功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示，體脂總量、體脂百分比與FT3獨(dú)立正相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與BMI、脂肪分布呈負(fù)相關(guān)[11-12]或無關(guān)[13]。Moon等[11]在甲狀腺功能正常的男性中以CT測(cè)得心包脂肪量、腹部內(nèi)臟脂肪面積、腹部皮下脂肪面積等數(shù)據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與心包脂肪量、BMI呈負(fù)相關(guān)，而與腹部內(nèi)臟脂肪面積、腹部皮下脂肪面積無關(guān)。國內(nèi)賴亞新等[12]在一項(xiàng)納入611名40～65歲居民的研究中以磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測(cè)腹部皮下脂肪面積、腹部內(nèi)臟脂肪面積發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與腹部皮下脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。丹麥一項(xiàng)納入4 082人的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T3與BMI無關(guān)[13]。

1.2 游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）與脂肪分布的相關(guān)性 現(xiàn)有的關(guān)于FT4與BMI、腰圍或脂肪分布關(guān)系的研究結(jié)果多顯示為無關(guān)[8-10、12、14]。De Pergola等[8]在甲狀腺功能正常的超體質(zhì)量和肥胖女性中進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，F(xiàn)T4與BMI、腰圍無關(guān)。Alevizaki等[9]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與BMI非獨(dú)立正相關(guān)，但在BMI≥25 kg/m2的亞組及男性亞組中FT4與腹部皮下脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。Ruizhen等[10]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T4與BMI及以DEXA測(cè)得的體脂總量、體脂百分比均無關(guān)。賴亞新等[12]研究結(jié)果也顯示，F(xiàn)T4與MRI測(cè)得的腹部皮下脂肪面積、腹部內(nèi)臟脂肪面積無關(guān)。英國一項(xiàng)在甲狀腺功能正常但存在甲狀腺腫或甲狀腺結(jié)節(jié)的人群中的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T4與BMI無關(guān)[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與BMI、腰圍或脂肪分布呈負(fù)相關(guān)[11、13、15-16]。Moon等[11]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與 BMI、腰圍、心包脂肪量及腹部內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。Knudsen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與BMI呈負(fù)相關(guān)。Makepeace等[15]在既往從不吸煙及曾經(jīng)吸煙而現(xiàn)在不吸煙的人群中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與BMI呈負(fù)相關(guān)，但在現(xiàn)在吸煙的人群中未見到此相關(guān)性。Kim等[16]在一項(xiàng)納入44 196人的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與腰圍呈負(fù)相關(guān)。

1.3 促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）與脂肪分布的相關(guān)性 部分研究結(jié)果顯示，TSH與BMI或脂肪分布呈正相關(guān)[12、13、17-19]。賴亞新等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TSH與腹部皮下脂肪面積獨(dú)立正相關(guān)，但與腹部內(nèi)臟脂肪面積無關(guān)。Knudsen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TSH與BMI呈正相關(guān)。Westerink等[17]在一項(xiàng)納入2 419例血管疾病患者的研究中以超聲波檢查測(cè)得腹部內(nèi)臟脂肪層厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSH與腹部內(nèi)臟脂肪層厚度呈正相關(guān)，但此相關(guān)性僅在67～80歲組患者中可見，其他年齡組患者未見此相關(guān)性，且并未發(fā)現(xiàn)TSH與BMI的相關(guān)性。Fox等[18]一項(xiàng)納入2 407人的研究顯示，隨著TSH的增加，BMI也增加。挪威一項(xiàng)納入8 031人的研究發(fā)現(xiàn)，不吸煙人群TSH與BMI呈正相關(guān)，但在吸煙人群中TSH與BMI無顯著相關(guān)性[19]。也有研究顯示，TSH與BMI或脂肪分布無關(guān)[8、9、11、14-15]。De Pergola等[8]在一項(xiàng)關(guān)于超體質(zhì)量和肥胖女性的研究中發(fā)現(xiàn)，TSH與BMI無關(guān)，但與腰圍呈正相關(guān)。Moon等[11]在30歲以上男性中的研究結(jié)果顯示，TSH與BMI、心包脂肪量、腹部內(nèi)臟脂肪面積、腹部皮下脂肪面積均無關(guān)。Alevizaki等[9]研究結(jié)果顯示，TSH與BMI、腹部內(nèi)臟脂肪面積無關(guān)，TSH與腹部皮下脂肪面積呈正相關(guān)，但在排除混雜因素后這種相關(guān)性不復(fù)存在。Knudsen等[13]研究顯示，TSH與BMI無關(guān)。Makepeace等[15]無論在吸煙人群中，還是在不吸煙人群中均未發(fā)現(xiàn)TSH與BMI的相關(guān)性。

2 影響甲狀腺激素與脂肪分布相關(guān)性的原因

2.1 影響FT3或T3與脂肪分布相關(guān)性的原因 有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3或T3與BMI、腰圍、脂肪分布多呈正相關(guān)，可能原因：（1）脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并向血液中釋放瘦素，血清瘦素水平一般與脂肪含量呈正比。瘦素增加了1型5′-脫碘酶活性，促進(jìn)了5′-脫碘作用，從而促使外周T4轉(zhuǎn)化為T3[20]；（2）肥胖，尤其腹型肥胖與胰島素抵抗的關(guān)系更為密切，肥胖者胰島素水平更高。胰島素通過交感神經(jīng)系統(tǒng)使鼠棕色脂肪組織增強(qiáng)了2型脫碘酶活性，也增加了T4向T3的轉(zhuǎn)化[21]。目前，關(guān)于FT3與脂肪分布的因果關(guān)系尚無確切的結(jié)果。有研究顯示，隨體質(zhì)量的增加，T3增強(qiáng)了機(jī)體能耗及生熱作用。Nannipieri等[22]研究顯示，飲食控制或減體質(zhì)量術(shù)后患者隨著體質(zhì)量的下降FT3也顯著降低，可能FT3的增高是機(jī)體為了平衡增加的體質(zhì)量及所導(dǎo)致的代謝紊亂而產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)。由于增高的FT3增強(qiáng)了能量的消耗，從而減少了能量進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為脂肪而導(dǎo)致肥胖。這樣，F(xiàn)T3的改變更像是脂肪改變的結(jié)果而不是原因。

2.2 影響FT4與脂肪分布相關(guān)性的原因 FT4與BMI、腰圍或脂肪分布多無關(guān)，也有研究顯示呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于這種負(fù)相關(guān)可能的解釋如下：（1）因瘦素和胰島素的作用使外周T4轉(zhuǎn)化為T3增加[20-21]，使血中FT4水平降低；（2）脂肪，尤其內(nèi)臟脂肪釋放炎性細(xì)胞因子，抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸[23]，從而引起FT4與脂肪分布呈負(fù)相關(guān)。

2.3 影響TSH與脂肪分布相關(guān)性的原因 關(guān)于TSH與BMI或脂肪分布的關(guān)系呈正相關(guān)或無關(guān)。相關(guān)研究中僅2項(xiàng)為大規(guī)模前瞻性研究，均顯示TSH與BMI呈正相關(guān)[18-19]，但 Fox等[18]的研究未同時(shí)分析 FT3、FT4與 BMI的關(guān)系，而Nyrnes等[19]則未同時(shí)檢測(cè)FT3、FT4，均使其不能確切反映甲狀腺功能與BMI的關(guān)系，且這2項(xiàng)研究均局限于體質(zhì)量、BMI等肥胖相關(guān)參數(shù)的研究，不能確切反映體內(nèi)脂肪的具體分布。另外，有2項(xiàng)用超聲檢測(cè)TSH與脂肪分布的研究結(jié)果呈現(xiàn)不一致性：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TSH與腹部內(nèi)臟脂肪層厚度呈正相關(guān)[17]，另一項(xiàng)研究則顯示二者無關(guān)[9]。用更精確的CT和MRI檢測(cè)的TSH與脂肪分布相關(guān)性的研究結(jié)果也不一致[11-12]。Moon等[11]研究結(jié)果顯示，TSH與腹部內(nèi)臟脂肪面積、腹部皮下脂肪面積均無關(guān)，而賴亞新等[12]研究結(jié)果則顯示，TSH雖與腹部內(nèi)臟脂肪面積無關(guān)，但與腹部皮下脂肪面積獨(dú)立正相關(guān)。上述研究結(jié)果之間的差異可能與不同研究者TSH測(cè)定的方法及正常參考值范圍不同，納入研究的人群體質(zhì)量相差較大，以及不同人種、性別、年齡、吸煙狀況及不同地區(qū)攝碘量不同等有關(guān)。對(duì)于血清TSH與BMI的這種正相關(guān)性，目前的解釋主要有以下幾點(diǎn)：（1）TSH可直接作用于前脂肪細(xì)胞并促進(jìn)其分化，從而誘導(dǎo)脂肪生成，產(chǎn)生肥胖[24]。（2）有學(xué)者認(rèn)為，瘦素是聯(lián)系TSH與肥胖的紐帶。瘦素可通過對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用促進(jìn)促甲狀腺激素釋放激素mRNA表達(dá)[25]。瘦素也可與甲狀腺細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合，增加甲狀腺細(xì)胞數(shù)量；同時(shí)，對(duì)TSH誘導(dǎo)的甲狀腺激素合成及鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA表達(dá)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用[26]。動(dòng)物模型研究顯示，瘦素能下調(diào)垂體組織的2型脫碘酶活性，從而影響T3對(duì)TSH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[27]；而瘦素本身又是由脂肪細(xì)胞分泌的。（3）肥胖者處于全身低度炎癥狀態(tài)，脂肪細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子[28]；而炎性細(xì)胞因子能抑制甲狀腺細(xì)胞鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA表達(dá)及碘攝取的活性，從而使TSH代償性升高。至于TSH與脂肪分布的因果關(guān)系目前尚不清楚?，F(xiàn)有的研究在人前脂肪細(xì)胞及脂肪細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了TSH受體，TSH可通過與受體的結(jié)合，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者經(jīng)過飲食控制或減體質(zhì)量術(shù)后隨著體質(zhì)量的下降TSH也顯著降低[22]?？梢?，TSH的升高更像是結(jié)果而不是原因。

綜上所述，正常參考范圍內(nèi)甲狀腺激素與脂肪分布存在一定的相關(guān)性，原因可能與瘦素、炎性細(xì)胞因子等有關(guān)。值得指出的是，由于既往研究幾乎均是橫斷面研究，所以，未能明確甲狀腺激素與脂肪分布的因果關(guān)系，但甲狀腺激素在正常參考范圍內(nèi)的輕微波動(dòng)更像是脂肪分布改變的結(jié)果，而不是改變脂肪分布的原因。

[1]Pereg D，Tirosh A，Elis A，et al.Mortality and Coronary Heart Disease in Euthyroid Patients[J].Am J Med，2012，125（8）：826.

[2]季小忠.急性心肌梗死患者甲狀腺功能檢測(cè)的臨床價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014，21（6）：665-667.

[3]賀世暢.心血管疾病患者血清甲狀腺激素的檢測(cè)價(jià)值研究[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（33）：82-83.

[4]李京麗，李昭英.甲狀腺功能亢進(jìn)癥與血脂代謝的臨床分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2014，18（13）：1636-1638.

[5]張夢(mèng)媛，任安.血清促甲狀腺激素與脂代謝的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（13）：2333-2335.

[6]李曉莉，林小波，林漢英，等.正常人群血清促甲狀腺激素水平與血脂異常的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥，2014，9（6）：830-832.

[7]Wolters B，Lass N，Reinehr T.TSH and free triiodothyronine concentrations are associated with weight loss in a lifestyle intervention and weight regain afterwards in obese children[J].Eur J Endocrinol，2013，168（3）：323-329.

[8]De Pergola G，Ciampolillo A，Paolotti S，et al.Free triiodothyronine and thyroid stimulating hormone are directly associated with waist circumference，independently of insulin resistance，metabolic parameters and blood pressure in overweight and obese women[J].Clin Endocrinol（Oxf），2007，67（2）：265-269.

[9]Alevizaki M，Saltiki K，Voidonikola P，et al.Free thyroxine is an independent predictor of subcutaneous fat in euthyroid individuals[J].Eur J Endocrinol，2009，161（3）：459-465.

[10]Ren RZ，Jiang XY，Zhang X，et al.Association between thyroid hormones and body fat in euthyroid subjects[J].Clin Endocrinol（Oxf），2014，80（4）：585-590.

[11]Moon MK，Hong ES，Lim JA，et al.Associations between thyroid hormone levels and regional fat accumulation in euthyroid men[J].Eur J Endocrinol，2013，168（6）：805-810.

[12]賴亞新，李晨嫣，毛金媛，等.體內(nèi)脂肪分布與甲狀腺功能的相關(guān)性[J].中華糖尿病雜志，2013，5（12）：734-739.

[13]Knudsen N，Laurberg P，Rasmussen LB，et al.Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90（7）：4019-4024.

[14]Manji N，Boeladrt K，Sheppard MC，et al.Lack of association between serum TSH or free T4 and body mass index in euthyroid subjects[J].Clin Endocrinol（Oxf），2006，64（2）：125-128.

[15]Makepeace AE，Bremner AP，O′Leary P，et al.Significant inverse relationship between serum free T4 concentration and body mass index in euthyroid subjects：differences between smokers and nonsmokers[J].Clin Endocrinol（Oxf），2008，69（4）：648-652.

[16]Kim BJ，Kim TY，Koh JM，et al.Relationship between serum free T4（fT4） levels and metabolic syndrome（MS）and its components in healthy euthyroid subjects[J].Clin Endocrinol（Oxf），2009，70（1）：152-160.

[17]Westerink J，van der Graaf Y，F(xiàn)aber DR，et al.The relation between thyroidstimulating hormone and measures of adiposity in patients with manifest vascular disease[J].Eur J Clin Invest，2011，41（2）：159-166.

[18]Fox CS，Pencina MJ，D′Agnstino RB，et al.Relations of thyroid function to body weight：cross-sectional and longitudinal observations in acommunity-based sample[J].Arch Intern Med，2008，168（6）：587-592.

[19]Nyrnes A，Jorde R，Sundsfjord J.Serum TSH is positively associated with BMI[J].Int J Obes（Lond），2006，30（1）：100-105.

[20]Ortega FJ，Jílková ZM，Moreno-Navarrete JM，et al.Type I iodothyronine 5′-deiodinase mRNA and activity is increased in adipose tissue of obese subjects[J].Int J Obes（Lond），2012，36（2）：320-324.

[21]Martinez-deMena R，Obregón MJ.Insulin increases the adrenergic stimulation of 5′deiodinase activity and mRNA expression in rat brown adipocytes；role of MAPK and PI3K[J].J Mol Endocrinol，2005，34（1）：139-151.

[22]Nannipieri M，Cecchetti F，Anselmino M，et al.Expression of thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with morbid obesity and/or type 2 diabetes：effects of weight loss[J].Int J Obes（Lond），2009，33（9）：1001-1006.

[23]ToniR，MalagutiA，CastorinaS，etal.Newparadigmsinneuroendocrinology：relationships between obesity，systemic inflammation and the neuroendocrine system[J].J Endocrinol Invest，2004，27（2）：182-186.

[24]Bastemir M，Akin F，Alkis E，et al.Obesity is associated with increased serum TSH level，independent of thyroid function[J].Swiss Med Wkly，2007，137（29/30）：431-434.

[25]Legradi G，Emerson CH，Ahima RS，et al.Leptin prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus[J].Endocrinology，1997，138（6）：2569-2576.

[26]Isozaki O，Tsushima T，Nozoe Y，et al.Leptin regulation of the thyroids：negative regulation on thyroid hormone levels in euthyroid subjects and inhibitory effects on iodide uptake and Na+/I-symporter mRNA expression in rat FRTL-5 cells[J].Endocr J，2004，51（4）：415-423.

[27]Ortiga-Carvalho TM，Oliveira KJ，Soares BA，et al.The role of leptin in the regulation of TSH secretion in the fed state：in vivo and in vitro studies[J]. J Endocrinol，2002，174（1）：121-125.

[28]Kershaw EE，F(xiàn)lier JS.Adipose tissue as an endocrine organ[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（6）：2548-2556.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.016

：A

：1009-5519（2015）11-1644-03

2014-12-23）

關(guān)于醫(yī)學(xué)論文中的志謝

本刊編輯部

吳?；ǎ?981-），女，四川江油人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌科臨床工作；E-mail：18280318656@163.com。

在文后志謝是表示感謝并記錄在案的意思。對(duì)給予實(shí)質(zhì)性幫助而又不能列為作者的單位或個(gè)人應(yīng)在文后給予志謝。但必須征得被志謝人的書面同意。志謝應(yīng)避免以下傾向：（1）確實(shí)得到某些單位或個(gè)人的幫助，甚至用了他人的方法、思路、資料，但為了搶先發(fā)表，而不公開志謝和說明；（2）出于某種考慮，將應(yīng)被志謝人放在作者的位置上，混淆了作者和被志謝者的權(quán)利和義務(wù)；（3）以名人、知名專家包裝自己的論文，抬高論文的身份，將未曾參與工作的，也未閱讀過該論文的知名專家寫在志謝中。被志謝者包括：（1）對(duì)研究提供資助的單位和個(gè)人、合作單位；（2）協(xié)助完成研究工作和提供便利條件的組織和個(gè)人；（3）協(xié)助診斷和提出重要建議的人；（4）給予轉(zhuǎn)載和引用權(quán)的資料、圖片、文獻(xiàn)、研究思想和設(shè)想的所有者；（5）作出貢獻(xiàn)又不能成為作者的人，如提供技術(shù)幫助和給予財(cái)力、物力支持的人，此時(shí)應(yīng)闡明其支援的性質(zhì)；（6）其他需志謝者。